《Immunity, Inflammation and Disease》：Immunometabolic Dysregulation in Obesity: Integrating Macrophage Polarization, Metabolic Reprogramming, and Gut Microbiota Crosstalk
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背景：肥胖以慢性低度全身性炎症为特征，其中脂肪组织巨噬细胞（ATMs）在驱动免疫和代谢功能障碍中发挥关键作用。
目的：本综述总结了关于ATMs在肥胖脂肪组织中作用的最新证据，并探讨了巨噬细胞极化与代谢重编程如何与脂肪酸代谢、胰岛素抵抗（IR）及肠道菌群失调相
背景：肥胖以慢性低度全身性炎症为特征，其中脂肪组织巨噬细胞（ATMs）在驱动免疫和代谢功能障碍中发挥关键作用。
目的：本综述总结了关于ATMs在肥胖脂肪组织中作用的最新证据，并探讨了巨噬细胞极化与代谢重编程如何与脂肪酸代谢、胰岛素抵抗（IR）及肠道菌群失调相关联。
近期发现：既往研究往往将巨噬细胞功能障碍、脂肪酸代谢、IR和肠道菌群改变视为独立过程。相比之下，本综述将这些肥胖相关事件整合到一个以ATMs为核心的统一免疫代谢框架中。肥胖诱导ATMs发生显著的表型转变和代谢重编程，从而促进慢性炎症和IR。脂肪酸代谢紊乱和肠道菌群失调进一步损害代谢稳态和肠道屏障完整性，强化了巨噬细胞驱动的免疫代谢功能障碍的恶性循环。
结论：本综述强调了ATM介导的免疫-代谢串扰在肥胖中的核心作用，并指出靶向巨噬细胞功能障碍和肠道菌群改变以减轻肥胖相关代谢并发症的治疗潜力。
1 引言
根据《2025年世界肥胖报告》，到2030年全球约有11.3亿成年人将受到超重或肥胖的影响，肥胖已成为重大的全球公共卫生挑战。肥胖以能量摄入与消耗失衡导致的脂肪组织（AT）过度积累为特征，与代谢相关脂肪性肝病、糖尿病前期、代谢综合征、2型糖尿病、脂质代谢紊乱及心血管疾病等严重合并症密切相关。AT由白色AT（WAT）和棕色AT（BAT）组成，WAT以甘油三酯（TAG）形式储存多余能量并分泌瘦素、脂联素等激素，BAT则通过线粒体解偶联呼吸产热。近年研究还发现米色脂肪的存在，其可在寒冷暴露或特定代谢信号刺激下获得类似BAT的产热特性。AT通过脂肪细胞增殖和肥大进行代偿性扩张，其中肥大与AT功能损害相关，表现为细胞坏死、促炎介质分泌增加、局部缺氧、游离脂肪酸（FFA）外流增多及葡萄糖摄取减少，进而导致AT纤维化、异位脂质沉积和胰岛素抵抗（IR）。除脂肪细胞外，肥胖AT中驻留大量巨噬细胞及其他免疫细胞，其中巨噬细胞在数量和功能上均占主导地位。研究表明，肥胖个体和动物模型AT中巨噬细胞显著积聚，且以促炎性M1型为主。减少M1巨噬细胞浸润或促进其向抗炎M2表型极化可有效减轻体重并改善代谢紊乱。单细胞转录组学等技术发现了新的巨噬细胞亚型，如CD9+巨噬细胞、脂质相关巨噬细胞（LAM）和去甲肾上腺素降解巨噬细胞（SAM）。AT扩张和脂肪细胞损伤导致巨噬细胞从M2向M1表型转变，M1巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6和IL-1β等炎症细胞因子，破坏胰岛素信号通路并诱导IR。此外，肠道菌群失调、微生物代谢物和肠道通透性增加可影响ATM激活和宿主代谢稳态。既往研究常将这些机制视为独立过程，但新证据表明它们密切关联。本综述以ATM为中心，整合免疫激活、脂肪酸代谢紊乱、IR和菌群-宿主相互作用，总结ATM的起源、异质性、极化、积聚和代谢重编程，并探讨其与脂质代谢、胰岛素信号和肠道菌群的串扰在肥胖进展中的作用。
2 文献检索策略
本文采用叙述性综述方法，系统检索了PubMed、Web of Science、Scopus和Embase数据库截至2025年10月的文献。检索词包括“obesity”“adipose tissue macrophages”“macrophage polarization”“metabolic reprogramming”“fatty acid metabolism”“insulin resistance”“gut microbiota”“inflammation”“adipose tissue”等组合。主要纳入与ATM在肥胖相关炎症和代谢功能障碍中作用直接相关的英文原创研究和高水平综述，排除相关性有限、重复或机制信息不足的文献，并通过关键出版物参考文献列表手动补充相关研究。
3 ATMs的起源与功能
巨噬细胞是先天免疫系统的关键组成部分，其极化与免疫防御、炎症反应和组织重塑密切相关。ATM主要来源于胚胎卵黄囊祖细胞形成的驻留巨噬细胞和骨髓来源的单核细胞募集分化的巨噬细胞。初始分类将巨噬细胞分为促炎性经典型活化巨噬细胞和抗炎性替代性活化巨噬细胞，即M1和M2型。M2进一步分为M2a、M2b、M2c和M2d亚型。近年研究还鉴定出与肥胖相关的LAM亚型（CD9+、TREM2+、PLIN2+等）以及SAM。ATM具有高度异质性和表型可塑性。在遗传性和饮食诱导的肥胖中，巨噬细胞占AT免疫细胞的40%–50%（正常约10%）。AT扩张导致局部缺氧、脂肪细胞坏死和趋化因子分泌增加，驱动巨噬细胞浸润并形成冠状结构（CLS），同时释放TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎介质和脂质中间体，加剧炎症和IR。巨噬细胞还调节脂肪酸摄取、储存和代谢，其过度活化可导致脂肪酸外流增加，加重外周组织代谢功能障碍。
4 肥胖中ATMs的极化、积聚和代谢重编程机制
4.1 巨噬细胞极化
M1极化通常由Th1细胞因子驱动，主要涉及IFN-γ和TNF-α介导的信号通路以及LPS和GM-CSF诱导的通路。IFN-γ与受体结合后激活Jak1/Jak2及干扰素调节因子（IRF1/IRF8），调控特定基因表达，进而分泌TNF-α并通过TNFR1信号增强M1极化。M1巨噬细胞以CD64、CD80为表面标志，产生TNF-α、IL-1、IL-6、活性氮/氧中间体、IL-1β和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1β等促炎因子。M2极化通过IL-4/IL-13激活STAT6通路以及IL-10激活STAT3通路实现，其特征标志包括CD163、CD206、CD301、精氨酸酶-1（Arg1）、Mgl1和IL-10，发挥抗炎和组织重塑功能。长期高果糖饮食可增加M1样巨噬细胞数量，中等强度离心运动联合低脂饮食可抑制M1极化并促进M2激活。IL-20单克隆抗体7E、SCAP-SREBP-1a通路调节以及IgE缺陷等均影响ATM极化。运动诱导的exosomal miRNA变化（如miR-511-5p上调、miR-142-3p下调）也与M2比例增加相关。调控ATM向M2样转变是肥胖治疗的有前景靶点。
4.2 巨噬细胞积聚与胞葬作用
ATM募集与MCP家族密切相关，尤其是MCP-1/CCL2及其受体CCR2，以及MCP-2/CCL8、MCP-3/CCL7和MCP-5/CCL12。IL-20可增强巨噬细胞滞留和单核细胞趋化。肥胖早期驻留巨噬细胞的局部增殖在ATM数量增加中起关键作用，IL-4/STAT6通路是重要驱动因素；肥胖进展期单核细胞迁移变得显著。骨桥蛋白促进巨噬细胞募集和增殖。肥胖相关巨噬细胞通过TREM2+ ATM依赖方式向脂肪干细胞传递线粒体片段化信号，诱导铁死亡。抑制GSK3可减少巨噬细胞凋亡抑制剂产生，降低FFA和趋化因子水平，减少M1巨噬细胞并增加M2巨噬细胞。脂肪细胞凋亡和坏死可触发驻留ATM的胞葬作用，但当脂肪细胞超过临界大小后，胞葬功能受损，导致过度炎症反应和AT功能障碍。
4.3 脂肪因子
AT释放具有促炎或抗炎生物活性的脂肪因子，调节AT炎症和代谢。促炎脂肪因子包括瘦素、TNF、IL-6、抵抗素、RBP4、脂质转运蛋白2（LTP2）、ANGPTL2、IL-18、CCL2、CXCL5和NAMPT；抗炎脂肪因子包括脂钙蛋白和SFRP5。WISP1促进脂肪细胞分化和巨噬细胞促炎反应。LRG1通过增加从头脂质合成和抑制脂肪酸β-氧化促进肝脂肪变性，并下调胰岛素受体底物（IRSs）1和2加剧IR。瘦素、抵抗素和脂联素参与巨噬细胞极化调节。性别差异影响脂肪因子分泌，男性瘦素水平高于女性，导致男性AT巨噬细胞增多和TNF-α升高。
4.4 线粒体能量代谢与代谢重编程
线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，参与三羧酸（TCA）循环、脂肪酸β-氧化（FAO）和脂质周转。M1巨噬细胞主要依赖糖酵解和线粒体呼吸，M2巨噬细胞利用FAO和OXPHOS产生ATP。LPS和IFN-γ通过缺氧诱导因子-1α（HIF1α）信号驱动M1极化，同时抑制M2的OXPHOS。M1糖酵解产生的过量碳以乳酸形式排出，TCA循环中断导致柠檬酸和琥珀酸积聚，稳定HIF1α并进一步促进M1极化。ROS和NO是炎症信号的重要介质。自噬下调加剧ROS积累。谷氨酰胺补充可减弱糖酵解并降低促炎基因表达。I型炎症细胞因子和肥胖相关分子通过mTORC1和糖酵解依赖途径诱导巨噬细胞PD-1表达，构成负反馈抑制糖酵解。代谢重编程的关键调控因子仍需进一步研究。
5 肥胖与IR的联系
5.1 影响IR的因素
肥胖个体功能障碍的AT释放FFA、脂多糖、ROS和促炎细胞因子，诱导非AT脂毒性，破坏胰岛素信号通路。TNF-α通过激活促炎通路损害IRS蛋白水平，导致IR。维生素C可通过上调GLUT2表达和激活IRS-1/AKT/GSK3β通路改善TNF-α诱导的IR。遗传因素也影响IR，家族性易感性和小于胎龄儿出生史均增加IR风险。激素失调方面，瘦素和胰岛素水平在肥胖中升高，瘦素结合胰腺β细胞LEPR激活ATP敏感性K+通道，调节胰岛素分泌；瘦素过表达促进IR进展。脂联素直接影响β细胞调节胰岛素分泌。低血清镁、高能量密度饮食以及脂肪分布差异（男性腰围、女性BMI）均影响IR。
5.2 肥胖后IR发展的影响
IR导致多种生物分子表达改变。STEAP4在肥胖患者AT中显著下调；中性粒细胞与淋巴细胞比率升高；PM20D1与肥胖、IR和代谢综合征相关；Spexin和kisspeptin在女性肥胖患者中降低并与IR指数负相关。IR影响肥胖儿童的神经传导速度。15种循环miRNA在青春期前肥胖中失调，其中miR-122与IR正相关。IR增加慢性肾病、外周血管疾病、高血压和骨质疏松性骨折风险。运动干预可通过增强脑胰岛素信号改善肥胖相关脑IR。
5.3 巨噬细胞参与IR过程
肥胖AT中巨噬细胞从M2向M1转变，M1巨噬细胞过度分泌TNF-α、IL-6、IL-1β、MCP-1、CCL2等炎症因子。TNF-α通过下调GLUT4和IRS-1阻断脂肪细胞胰岛素作用。肥胖中Th2细胞因子分泌异常抑制PPARδ通路，减少GLUT4表达，加重IR。高脂饮食中FFA激活ATM的TLR4通路，TNF-α抑制AMPK活性，促进脂质积聚，并通过蛋白激酶C和c-Jun N末端激酶磷酸化IRS-1，形成“炎症-代谢紊乱”恶性循环。IL-29通过减少GLUT4和AKT信号降低葡萄糖摄取。IRF5高表达促进M1极化，IRF5缺陷小鼠表现出M2积聚和胰岛素敏感性增强。
5.4 IR启发下的治疗策略
电针可通过调节GLP-1通路增强胰岛素敏感性。规律抗阻训练改善瘦人胰岛素敏感性，但对肥胖者需联合热量限制。内皮素-1拮抗剂改善葡萄糖耐受。Clusterin通过促进瘦素转运和结合LRP2受体敏化下丘脑LEPR。调节miR-181b表达可改善WAT内皮功能和葡萄糖稳态。
6 肥胖与脂肪酸代谢的关系
6.1 TAG的分解
脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）催化TAG水解为二酰甘油（DAG）和FFA，受 perilipins、CIDE-3、CGI-58、G0/G1 switch蛋白2等调控，并参与SIRT1介导的自噬/脂噬。激素敏感性脂酶（HSL）水解TAG、DAG、MAG和胆固醇酯，优先水解DAG。单酰甘油脂肪酶（MAGL）最终水解MAG产生甘油和FFA。肥胖中ATGL和HSL的表达存在争议，有研究报道其基因表达降低，也有研究观察到mRNA水平升高但蛋白水平无变化。β3-肾上腺素能受体在肥胖中的脂解作用尚存争议。脂蛋白脂酶（LPL）水解富含甘油三酯的脂蛋白，高饱和脂肪和精制碳水化合物饮食改变LPL和VLDL受体活性。
6.2 脂肪酸摄取
6.2.1 CD36/FAT
CD36是B2类清道夫受体家族成员，广泛表达于内皮细胞、心肌细胞、肝细胞、脂肪细胞和巨噬细胞等，作为长链脂肪酸（LCFAs）受体参与脂肪酸代谢。肥胖患者SAT和VAT中FAT/CD36表达上调，与BMI及循环葡萄糖和胰岛素水平相关。CD36在肥胖患者前脂肪细胞中诱导表达并伴随溶酶体功能障碍。肥胖易感大鼠舌部CD36 mRNA表达失调，可能增加脂肪摄入。
6.2.2 FATPs
FATPs家族包含六个高度同源的亚型，与CD36协同调节LCFA摄取。产前肥胖奶牛骨骼肌中lipin-1增加而FATP1减少，部分导致IR。HFD孕鼠胎盘中CD36、FATP1和FATP4表达降低。肥胖母羊胎儿脂肪沉积中CD36、FATP1和FATP4 mRNA升高。遗传性肥胖大鼠脂肪细胞中油酸摄取增加，FATP mRNA水平升高。肥胖小鼠中FATP1在比目鱼肌中升高而在腓肠肌中降低。
6.2.3 FABPs
FABPs是小型水溶性蛋白，负责LCFAs的细胞内转运。FABP4（脂联素蛋白2）在WAT、BAT以及单核细胞和巨噬细胞中高表达。肥胖个体中FABP4水平升高，过量饱和脂肪酸可直接上调FABP4表达，导致细胞毒性神经酰胺产生和巨噬细胞凋亡。FABP4还与乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌进展相关。
6.3 脂肪酸活化
长链脂酰辅酶A合成酶（ACSL）催化脂肪酸与辅酶A结合形成脂酰辅酶A。ACSL家族包含ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6。肥胖心肌病动物心脏ACSL1增加、GLUT1减少。Sortilin依赖的ACSL1在线粒体富集可削弱UCP1介导的产热。有氧运动增加ACSL6蛋白丰度并降低ACSL4。肥胖女性肌细胞中ACSL5过表达增加线粒体超氧化物产生，损害胰岛素信号。ob/ob小鼠肝脏和AT中ACSL活性上调。
6.4 线粒体中的FAO
外源脂肪酸在线粒体内氧化产生ATP。LCFAs通过肉碱穿梭系统进入线粒体，短链脂肪酸可自由扩散。中链脂肪酸在肝脏的氧化不依赖肉碱。关于肥胖中FAO水平的研究结果存在差异：有研究发现高脂饮食大鼠肌肉、肥胖Zucker大鼠和db/db小鼠中FAO增加，也有研究提示肥胖个体脂肪酸代谢减少。
6.5 巨噬细胞对脂肪酸代谢的影响
肥胖中Th2/Th1细胞因子失衡抑制PPARδ通路，PPARδ缺陷导致巨噬细胞分泌TNF-α下调perilipin表达，促进HSL介导的脂解。TNF-α和IL-1β诱导脂肪细胞NLRP3炎症小体激活，干扰PPARγ表达，促进脂解并抑制脂肪酸合成和储存，增加FFA释放。TNF-α还通过下调脂解相关分子和促进PPAR-γ蛋白酶体降解减少G0S2表达。TNF-α处理3T3-L1脂肪细胞可改变线粒体形态并减少ATP产生。IL-6通过PI3激酶依赖机制增加骨骼肌糖原合成，通过AMPK依赖机制增强脂质氧化。巨噬细胞分泌的CD36介导脂肪细胞对LCFA的过度摄取，加剧脂质积累和炎症。
6.6 脂肪酸代谢启发下的治疗方案
补钙通过抑制甲状旁腺激素分泌促进脂肪分解。咖啡因通过增强产热和脂肪降解促进体重减轻。短期乙醇摄入促进脂肪分解，而慢性乙醇摄入抑制HSL磷酸化减少脂肪降解。负能量平衡状态增强脂肪细胞对儿茶酚胺的脂解敏感性。绿茶儿茶素通过调节肾组织CD36和PPARγ表达预防肥胖相关肾损伤。靶向CD36可能改善肥胖代谢功能障碍。A-FABP基因启动子区域的遗传变异降低aP2启动子转录活性，减少FABP表达，携带者血清TAG水平较低、冠心病和T2D风险降低。司美格鲁肽降低CD36、FABP5、ACSL和LPL等脂质代谢相关蛋白表达，改善内脏脂肪积聚和葡萄糖耐受。C2C12肌管中ACSL1过表达增加FAO并改善IR。
7 肠道菌群在肥胖中的作用
7.1 肠道菌群的组成
肠道菌群对环境变化高度敏感，受热量摄入和环境湿度影响。湿热环境可减少鼠乳杆菌丰度并增加血清次级胆汁酸水平，与焦虑样行为相关。饮食对菌群组成影响更为深远，动物性饮食比植物性饮食在5天内对菌群组成影响更大。肠道菌群还表现出内源性昼夜节律，昼夜循环影响小鼠粪便微生物组成。
7.2 肠道菌群、饮食与肥胖的关系
无菌小鼠不表现肥胖或代谢功能障碍，但移植肥胖小鼠菌群后迅速出现肥胖相关特征。肥胖个体与健康人相比，拟杆菌门相对比例降低，厚壁菌门丰度不变，因此厚壁菌门/拟杆菌门比值可作为肥胖易感性的潜在标志。厚壁菌门比例增加20%与额外150 kcal营养吸收相关。肥胖双胞胎中拟杆菌门比例较低、细菌多样性降低、放线菌门比例较高。肥胖患者中埃希氏菌属和志贺氏菌属富集，而健康个体中粪真杆菌科、坦纳菌科等丰度较高。不同肥胖等级具有特定菌群标志物：肠杆菌科为I级肥胖标志，芽孢杆菌纲和乳杆菌目为II级肥胖标志，某些致病菌与III级肥胖相关。从病态肥胖个体中分离的阴沟肠杆菌可在无菌小鼠中诱导肥胖和IR。肥胖儿童粪便中脆弱拟杆菌和乳杆菌浓度升高并与BMI正相关，双歧杆菌在瘦儿童中较高。肥胖孕妇中大肠杆菌数量高于正常体重增长孕妇，而双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌相反。12周合生元补充可适度降低肥胖成人体重和腰围。肥胖倾向和肥胖抵抗小鼠在HFD下表现出不同微生物丰度和代谢物谱。
7.3 肠道菌群对肥胖的影响及机制
将20名肥胖个体粪便中的菌群分离物加入小鼠饮食后，小鼠总胆固醇、TAG和低密度脂蛋白显著升高。肥胖小鼠和人类中肠道菌群增加肠道通透性并触发慢性炎症。肥胖者肠道中乙醇胺代谢菌减少导致乙醇胺积聚，增强ARID3a与miR启动子结合，增加miR-101a-103p表达，使ZO-1 mRNA不稳定，破坏肠道屏障。微生物代谢物通过DNA甲基化等表观遗传机制影响肥胖。非高脂饮食诱导的肥胖破坏肠道细胞更新，表现为细胞死亡和增殖相关基因表达增加、紧密连接和黏液合成基因表达降低，导致肠道通透性增加。菌群诱导的炎症通过增加肠道通透性和循环LPS水平加剧肥胖。
7.4 通过肠道菌群治疗肥胖的可能性
肠道菌群可通过产生多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢物抵抗HFD诱导的肥胖。益生菌HL-1200治疗可逆转乙醇胺诱导的肠道通透性增加、炎症和葡萄糖代谢受损。这些发现为开发肥胖治疗策略提供了新途径。
综上所述，肥胖并非由单一病理因素驱动，而是由高度整合的免疫代谢网络驱动。ATM作为连接慢性炎症、代谢重编程、脂肪酸失调、IR和肠道菌群改变的核心调控枢纽，这些过程紧密相连并相互强化，形成自我延续的循环，推动肥胖及其代谢并发症进展。
8 结论与展望
肥胖以AT中深刻的免疫代谢失调为特征，巨噬细胞作为连接慢性炎症和代谢功能障碍的核心调节因子。肥胖AT中巨噬细胞浸润显著增加，与脂肪生成和脂质储存受损、脂肪细胞坏死、纤维化、局部炎症、IR和全身代谢紊乱相关。虽然巨噬细胞激活最初可能通过清除凋亡脂肪细胞、去除多余脂质和促进组织修复发挥保护作用，但持续的营养过剩和脂质超载驱动巨噬细胞持续激活和代谢重编程，最终促进适应不良的炎症反应。肥胖相关巨噬细胞功能障碍不能完全用传统M1/M2范式解释，巨噬细胞亚群多样性提示这些群体差异调节脂质处理、炎症信号、组织重塑和全身代谢稳态。脂肪酸失调和肠道菌群失调与巨噬细胞介导的炎症深度交织而非独立病理过程。慢性FFA升高破坏葡萄糖摄取和氧化、抑制糖原合成、刺激肝脏糖异生、损害胰岛素信号和胰腺β细胞功能。肠道菌群失调改变宿主脂质代谢、损害肠道屏障完整性、增强炎症信号并加重IR。M1巨噬细胞加剧局部AT炎症、改变脂肪酸代谢并促进脂质积聚，形成影响肝脏、骨骼肌和胰腺的外周代谢环境。肠道菌群失调放大炎症信号并促进巨噬细胞向促炎表型极化。巨噬细胞功能障碍、脂肪酸代谢改变和肠道菌群失调应被视为共同致病网络中相互关联的组成部分。未来利用多组学和单细胞技术等新兴方法，有助于建立更有效的肥胖诱导代谢疾病治疗范式，改善临床管理和公共卫生结局。
