综述：丹皮酚作为神经系统疾病的多靶点疗法：神经保护的机制见解

《Immunity, Inflammation and Disease》：Paeonol as a Multi-Target Therapy for Neurological Disorders: Mechanistic Insights Into Neuroprotection

　　

背景：神经系统疾病是当今时代的一项主要全球健康挑战，需要新的治疗性疗法。目的：本综述评估了丹皮酚（Paeonol, PNL）的神经生物学活性，重点关注其在各种神经退行性疾病中的抗氧化、抗炎和认知增强作用。方法：截至2025年3月，通过PubMed、ScienceDirect、Scopus和其他数据库，使用与PNL药理学和神经保护相关的医学主题词（MeSH）进行了文献检索。纳入标准包括临床前研究（体外和体内）和临床试验，排除标准剔除了非英语论文和非神经退行性研究。结果：PNL是从牡丹（Paeonia suffruticosa）中提取的生物活性酚类化合物，具有抗氧化、抗炎和神经保护作用。PNL通过增强超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的活性，同时降低活性氧（ROS）和脂质过氧化来减轻氧化应激。它还通过抑制核因子κB（NF-κB）、Toll样受体4（TLR4）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等关键通路来减少神经炎症，并影响B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）和Bcl-2相关X蛋白（Bax）等凋亡相关蛋白。在阿尔茨海默病（AD）模型中，PNL减少淀粉样β（Aβ）斑块和白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子，改善认知功能。对于缺血性脑卒中，它通过靶向TLR2/4和NF-κB减少梗死体积和小胶质细胞活化。PNL在癫痫中具有抗惊厥作用，并在帕金森病（PD）中保护多巴胺能神经元。它还通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）和氧化应激标志物表现出抗焦虑和抗抑郁特性。PNL吸收迅速，生物利用度中等，血脑屏障渗透性低。它可有效治疗不稳定型心绞痛，但对骨关节炎疼痛疗效较差。虽然在治疗剂量下安全，但高浓度可能具有细胞毒性。结论：需要进一步临床研究以确认其神经治疗潜力。

1 引言

神经系统疾病影响大脑和脊髓，通常被认为是与年龄相关的、无法治愈且基本无法治疗的。全球疾病负担的很大一部分是由神经系统疾病造成的，这是一个严重且日益严重的全球健康问题。天然产物是药物发现的主要来源，其抗氧化、抗炎和神经保护作用使其成为治疗神经系统疾病的有希望的候选者。植物化学成分如多酚类抗氧化剂可能能够预防神经退行性变并增强大脑中的记忆和认知过程。丹皮酚（PNL）是从牡丹（Paeonia suffruticosa）和芍药（P. lactiflora）中获得的，具有抗氧化和抗炎活性，可减少脑梗死体积并减轻神经功能缺损。PNL通过减少淀粉样前体蛋白（APP）、β-分泌酶（BACE）和细胞凋亡来保护缺血性卒中后的记忆。PNL强烈激活糖原合成酶激酶3α/β（GSK3α/β）和腺苷酸活化蛋白激酶α（AMPKα）信号通路，以预防氧化和炎症介质。PNL还减少了环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生以及一氧化氮（NO）的释放。此外，PNL处理减少了ROS的产生并阻止了ATP引起的细胞迁移增加。在戊四唑（PTZ）诱导的癫痫发作中，PNL具有抗惊厥和神经保护作用。本综述通过分析PNL在各种神经系统疾病中的抗氧化、抗炎和抗凋亡机制，并回顾药代动力学局限性和临床转化挑战，研究其神经保护潜力，并提出增强神经系统疾病治疗效果和安全性的策略。

2 方法学

2.1 文献检索策略

截至2025年3月25日，进行了全面的文献检索以评估PNL的药理学和神经保护特性。检索在多个科学数据库中进行，包括Google Scholar、PubMed/Medline、ScienceDirect、Scopus、Wiley Online Library、SpringerLink、Web of Science以及各种专利局（如USPTO、CIPO和WIPO），使用的医学主题词（MeSH）术语包括“PNL/pharmacology”、“PNL/administration & dosage”、“Neurodegenerative Diseases/drug therapy”、“Cerebral Cortex/drug effects”、“Hippocampus/drug effects”、“Neuroprotective Agents/pharmacology”、“Disease Models, Animal”、“Alzheimer's Disease/Drug Therapy”、“Parkinson Disease/psychology”、“Brain Ischemia/drug therapy”、“Anti-Anxiety Agents/pharmacology”和“Antidepressive Agents/administration & dosage”。对选定的文章进行了分析，以评估PNL及其衍生物的神经药理活性。该评估包括关键参数，如浓度或剂量、给药途径、实验方法（体内和体外）、观察到的药理作用和潜在作用机制。此外，还回顾了关于神经退行性疾病及其病理机制的研究，以探索PNL的治疗潜力。植物来源PNL化合物的分类学使用World Flora Online数据库进行验证，而它们的化学结构通过PubChem确认。最相关的数据被汇编成表格和图表，以促进比较分析和解释。

2.2 纳入标准

1. 1.
   在体外、计算机模拟、离体或体内进行的研究，涉及或不涉及实验室动物，包括小鼠和大鼠，以及涉及其衍生组织或细胞的研究。
2. 2.
   涉及PNL、其衍生物或其制剂的研究。
3. 3.
   PNL或其衍生物与其他化学化合物表现出联合活性的研究。
4. 4.
   提出或研究潜在作用机制的研究。

2.3 排除标准

1. 1.
   显示数据重复或标题和/或摘要不符合纳入标准的研究。
2. 2.
   涉及PNL但与神经退行性疾病无关的研究。
3. 3.
   以英语以外的语言撰写的论文。

3 结果与讨论

3.1 丹皮酚的植物来源

几个世纪以来，药用植物一直是治疗的重要组成部分。如今，全球近80%的人仍然依赖草药来满足其健康需求。对植物性治疗的需求正在快速增长。PNL是一种以其多种药理学特性而闻名的生物活性酚类化合物，主要从各种植物来源提取。最常见的来源是牡丹（Paeonia suffruticosa）（牡丹）。根皮、干燥根皮、根皮层和皮层在大多数研究中被发现富含PNL。牡丹不仅富含PNL，而且传统上用于炎症和神经保护。芍药属的其他物种，如芍药（P. lactiflora）、牡丹（P. moutan）和凤丹（P. ostii），也有报道从其根中含有PNL。此外，徐长卿（Cynanchum paniculatum）（徐长卿）是另一种在其根皮中含有PNL的植物。该植物长期以来在东亚医学中用于止痛和伤口愈合。

3.2 丹皮酚的药代动力学研究

药代动力学（PK）研究考察药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。PNL的分子式为C₉H₁₀O₃，分子量为166.17 g/mol。它包含12个重原子，其中6个属于芳香系统。该分子有1个氢键供体和3个氢键受体。其摩尔折射率为45.15，亲脂性适中，Log P_o/w为1.98。PNL也符合Lipinski规则，无违规，表明其具有类药物特性。其生物利用度评分为0.55，意味着中等口服可用性。它被归类为可溶于水，预测的Log S（ESOL）值为-2.36。PNL的Caco-2渗透性值为1.235（log Papp，10^-6 cm/s），表明中等肠道渗透性。它表现出高人类肠道吸收率（93.774%）。然而，其皮肤渗透性相对较低，log K_p值为-2.74。重要的是，PNL不抑制P-糖蛋白I或II。PNL穿过血脑屏障的能力有限（log BB = 0.07），并且进入中枢神经系统（CNS）的渗透性较差（log PS = -2.276）。预测的稳态分布容积（VDss）为-0.1 log L/kg。PNL抑制CYP1A2酶，但对CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4没有显著影响。总清除率值为0.653 log mL/min/kg，并且它不是肾脏有机阳离子转运蛋白2（OCT2）的底物。文献回顾进一步提供了更多关于PNL药代动力学的知识。PNL被迅速吸收（T_max：7.50 ± 2.74 min），消除半衰期短（t_1/2：59.85 ± 10.23 min），最大浓度（C_max）为0.71 ± 0.13 mg/L。总药物暴露量（AUC_0-∞）为43.06 ± 6.10 mg·L/min，清除率为0.24 ± 0.03 L/min/kg。肌内给药后的绝对生物利用度为68.68%。另一项药代动力学研究显示快速吸收和分布，而代谢物主要通过尿液（29.8%-27.4%）和胆汁（8.24%-1.76%）排泄。PNL的药代动力学特征表明，它作为一种药物具有很大潜力，具有良好的生物利用度和快速吸收。它在肠道中表现出中等渗透性，药物相互作用风险低，但穿过血脑屏障的能力较差。

3.3 丹皮酚对神经系统疾病的影响：潜在机制

3.3.1 年龄相关的神经退行性疾病

随着年龄增长，大脑中的氧化应激（高ROS和丙二醛（MDA）水平）是衰老和神经退行性疾病的主要因素。PNL改善了雄性ICR小鼠的认知表现，增加了SOD和GSH等抗氧化剂的水平，并提高了Na⁺, K⁺-ATPase活性。PNL还降低了MDA、氧化应激、ROS和乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，表明其能有效减轻与年龄相关的神经退行性症状。

3.3.2 阿尔茨海默病（AD）

AD是一种进行性神经退行性疾病，其特征是认知障碍、细胞外Aβ沉积、细胞内tau蛋白过度磷酸化、突触功能障碍和神经元丢失。在APP/PS1双转基因小鼠模型中，PNL改善了认知神经行为表现，降低了TNF-α、IL-1β水平，并显著减少了Aβ斑块负荷、小胶质细胞活化和神经元丢失。在雄性Sprague-Dawley大鼠中，PNL增强了COX-1、线粒体功能、皮质细胞色素氧化酶和血管肌动蛋白表达，同时减少了神经凋亡并提供神经保护。

3.3.3 抑郁和焦虑

抑郁和焦虑是严重的精神健康问题。在PC12细胞系中，PNL增强了细胞活力，减少了Ca²⁺超载和不动时间，表明具有抗抑郁样作用。在KM小鼠和Wistar大鼠中，PNL增加了NGF mRNA并改善了细胞保护作用。在瑞士小鼠中，PNL增加了在高架十字迷宫开放臂中停留的时间，表明焦虑减轻。PNL还有助于减少氧化应激和炎症。

3.3.4 癫痫

癫痫与氧化应激和脑能量产生部分的问题有关。在Wistar大鼠中，PNL增加了SOD和MDA水平，减少了氧化应激并防止了神经凋亡。PNL还减少了氧化应激、细胞焦亡、星形胶质细胞活性和炎症，并降低了癫痫发作的严重程度、神经元丢失和凋亡。

3.3.5 缺血性脑卒中

脑梗死发生在部分脑组织因缺乏血流而死亡时。在雄性SD大鼠中，PNL减少了脑梗死体积并改善了神经功能缺损。还观察到小胶质细胞活化和TLR2及TLR4活化的减少。此外，PNL抑制了NF-κB信号通路并降低了IL-1β水平。PNL还减少了超氧阴离子水平和微胶质细胞活化。PNL减少了神经功能损害、梗死体积和脑水肿以及神经元丢失。一种负载PNL和聚二甲双胍的纳米平台有效治疗了缺血性脑卒中，PNL作为抗炎和抗氧化剂，保护神经元并减少氧化应激。

3.3.6 多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病。在C57BL/6小鼠中，PNL减少了神经元损伤、脂质过氧化和ROS。它还降低了IL-6、TNF-α和抑郁标志物水平，同时增加了BDNF并增强了SOD活性。

3.3.7 PNL介导的神经保护机制见解

神经退行性疾病受炎症和氧化应激的复杂混合影响。关键因子如NF-κB、TLR4和MyD88促进脑部炎症。促炎化学物质，包括NO、iNOS、COX-2、PGE2以及细胞因子如IL-1β和TNF-α，参与此炎症。在BV-2细胞系中，PNL减少了炎症和氧化应激标志物如NO、NOS、COX-2、HO-1、ROS、AMPK-α、GSK 3α/β、LPS/INF-γ、p38和STAT3。在N9细胞系中，PNL降低了NO、PGE2、COX-2、iNOS、IL-1β、TNF-α、NF-κB、TLR4、MyD88、IRAK4、TRAF6、p-IκB-α、NF-κB p65、p-P38、p-JNK和p-ERK。在Sprague-Dawley大鼠中，PNL增加了SOD和Bcl-2等抗氧化酶，同时减少了氧化应激和炎症标志物，如ROS、COX-2、iNOS/NO、NADPH、PGE2、MAPK和NOX2。

3.3.8 神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是一种由躯体感觉神经系统损伤或疾病引起的慢性病症。在雄性SD大鼠中，PNL通过使M1向M2小胶质细胞极化来调节小胶质细胞极化。通过增加M2标志物如IL-10、CD206和TGF-β，同时减少M1标志物如IL-1β和COX-2，PNL减轻了神经炎症和神经病理性疼痛。

3.3.9 神经毒性

神经毒性是指由有害物质引起的大脑和神经系统损伤。在Sprague-Dawley大鼠中，PNL通过增加抗凋亡蛋白水平和减少促凋亡因子如Bad和Bax来减少神经凋亡。它还增加了磷酸化ERK1/2、Ac-H3H9和Ac-H4K12。PNL增加了抗凋亡蛋白如Bcl-xL和Bcl-2，同时减少了促凋亡标志物如Bax、Bad、p-JNK、p-p38和caspase-3。

3.3.10 帕金森病（PD）

PD是一种影响大脑的渐进性疾病，导致黑质中多巴胺能神经元逐渐丧失。在C57BL/6小鼠中，PNL减少了氧化应激和神经炎症，同时增加了神经营养作用。在Wistar大鼠中，PNL增加了TH阳性神经元的数量，并减少了运动并发症、DNA片段化和凋亡标志物，包括IL-1β和iNOS。

3.3.11 卒中后痴呆（PSD）

PSD是卒中后发生的痴呆类型。在雄性SD大鼠中，PNL增加了Bcl-2和SOD水平，并降低了Bax、APP、BACE和Aβ水平。这些发现表明PNL减少了细胞凋亡和认知障碍。

3.3.12 创伤性脑损伤（TBI）

TBI发生在外力（如事故或跌倒中的头部撞击）导致大脑损伤时。在Wistar大鼠中，PNL减少了炎症、小胶质细胞活化和大脑皮层损伤，显示出神经保护作用。

3.3.13 神经免疫调节

神经免疫调节是神经系统和免疫系统之间的复杂双向通信。PNL通过抑制促炎介质（IL-1β、TNF-α和IL-6）和增强抗炎细胞因子（IL-10和TGF-β）来发挥强大的免疫调节作用，从而恢复中枢神经系统内的免疫平衡。它调节TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，限制小胶质细胞过度活化并增加神经免疫调节潜力。

3.4 药理学相关性

PNL具有多种药理学特性。它减少骨关节炎炎症，保护心脏，抑制血管生成，保护皮肤免受UVB诱导的衰老，抑制胃癌和乳腺癌细胞生长，并对抗其他多种癌症。PNL还抑制破骨细胞生成和骨吸收，并延缓糖尿病肾病。