《Internal Medicine Journal》：Australian consensus recommendations for the management of increased meningococcal infection risk in adults with neurological diseases treated with complement inhibitors
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补体抑制剂（complement inhibitor）治疗存在严重感染风险，包括脑膜炎球菌病（meningococcal disease）。本文为澳大利亚背景下接受或计划接受补体抑制剂（complement inhibitor）治疗神经系统疾病（neurolo
补体抑制剂（complement inhibitor）治疗存在严重感染风险，包括脑膜炎球菌病（meningococcal disease）。本文为澳大利亚背景下接受或计划接受补体抑制剂（complement inhibitor）治疗神经系统疾病（neurological conditions）的患者提供基于证据的推荐和专家共识，涉及免疫接种（immunisation）和预防性治疗（prophylactic treatment）。这些共识推荐的主要目的是最小化疫苗可预防感染（vaccine-preventable infections）的风险，并概述在疫苗接种存在问题时采用的替代感染预防策略。研究人员针对疾病特异性风险（disease-specific risks）提出时机考虑（timing considerations），包括一种实用的临床实施方案（pragmatic approach to clinical implementation）。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
补体系统是先天免疫应答的关键组成部分，参与急性炎症诱导、通过调理吞噬作用杀灭外来病原体、清除凋亡细胞、去除循环中抗原-抗体复合物以及调节T细胞和B细胞反应。然而，补体激活也在多种神经系统和全身性炎症性疾病中发生，并可能导致病理损伤。补体抑制剂（complement inhibitors）是一类新兴的治疗药物，用于治疗免疫介导的神经系统疾病，如视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）和重症肌无力（myasthenia gravis, MG）。然而，补体抑制剂治疗与有荚膜细菌（encapsulated bacteria）的感染风险增加相关，尤其是严重的侵袭性脑膜炎球菌感染（invasive meningococcal infections）。基于非典型溶血性尿毒症综合征（atypical haemolytic uremic syndrome, aHUS）患者接受终末补体抑制剂治疗的注册数据，脑膜炎球菌感染风险增加至少2000倍，侵袭性脑膜炎球菌病（invasive meningococcal disease, IMD）的报告发病率高达3.8%，即使快速治疗，死亡率约为5%–10%，约20%的幸存者存在长期并发症。澳大利亚治疗用品管理局（Therapeutic Goods Administration, TGA）已批准针对接受补体抑制剂治疗的患者实施风险管理策略，包括强制疫苗接种、患者监测、专家监督、医疗教育、患者警示卡以及考虑抗生素预防。然而，对于神经系统疾病患者，尤其是同时接受免疫抑制治疗或近期曾接受大量免疫抑制的患者（如B细胞耗竭疗法、中高剂量皮质类固醇等），如何最小化严重的脑膜炎球菌感染风险仍存在独特挑战，且现有指南多针对血液病，缺乏针对神经系统疾病患者的专门建议。因此，澳大利亚来自神经免疫学、免疫学、微生物学、感染病学和血液学领域的专家通过非正式专家共识会议，制定了这些共识推荐，旨在帮助医疗提供者最小化风险。
**研究内容与意义**
研究人员（即上述专家团队）通过文献回顾和专家共识，制定了针对澳大利亚背景下接受或计划接受补体抑制剂治疗的神经系统疾病患者的循证推荐，涵盖疫苗接种、抗生素预防、患者教育和发热计划、额外推荐以及注册数据收集。这些推荐强调了免疫接种和抗生素预防的联合策略，并针对同时存在免疫抑制的患者提出了具体时机建议。该论文发表在《Internal Medicine Journal》。
**主要关键技术方法**
研究方法基于非正式专家共识会议，由澳大利亚神经免疫学、免疫学、微生物学、感染病学和血液学专家参与，综合现有文献和注册数据（如非典型溶血性尿毒症综合征患者注册数据、澳大利亚脾脏注册数据等）制定推荐。未涉及具体样本队列来源，但引用了国际注册数据（如针对PNH患者的UK PNH计划）和临床试验数据（如eculizumab随机对照试验中的突破性感染病例）。关键技术包括对疫苗接种策略（如MenACWY和MenB疫苗的时机、加强针间隔）、抗生素预防方案（如青霉素V的剂量和疗程）以及患者教育工具（如安全卡和急救抗生素）的共识制定。
**研究结果**
**疫苗接种策略**
所有患者在接受补体抑制剂治疗前至少2周应完成四价脑膜炎球菌ACWY（MenACWY）疫苗和脑膜炎球菌B（MenB）疫苗的接种（除非绝对禁忌）。在澳大利亚，这两种疫苗在国民免疫计划下免费提供。若无法在治疗前2周完成接种，患者应接受针对性抗生素预防。疫苗有效性在同时接受免疫抑制治疗的患者中可能降低，尤其是曾接受B细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗）的患者，即使停药后超过12个月仍可能影响免疫应答。为优化免疫应答，应尽可能在B细胞耗竭疗法前至少4周接种疫苗，并在其他显著免疫抑制开始前完成；皮质类固醇剂量应尽可能减少至<20 mg/d泼尼松龙等效剂量；对于接受抗增殖免疫抑制剂（如霉酚酸酯）的患者，可考虑在接种前后临时停药最多2周，但需权衡疾病恶化风险。目前尚无足够证据支持使用外周血B细胞免疫表型分析预测新抗原疫苗应答。在可能的情况下，应监测并记录疫苗应答；血清杀菌抗体水平（serum bactericidal antibody levels）是研究工具，用于评估疫苗效力和保护作用，但在澳大利亚尚无商业检测可用。脑膜炎球菌加强针的时机取决于年龄和风险：澳大利亚国民免疫计划建议高风险成人每5年接受MenACWY和MenB加强针；美国CDC建议在补体治疗期间每5年接种MenACWY加强针、每2–3年接种MenB加强针。对于预计在接种初级疫苗时B细胞耗竭的患者，可在B细胞计数恢复后（通常>12个月）提供额外加强针。此外，建议对密切接触家庭成员进行脑膜炎球菌疫苗接种，以进一步降低风险。患者还应考虑接种肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和b型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type B）疫苗，但当前澳大利亚国民免疫计划不覆盖这些疫苗的资助，除非年龄≥70岁和/或存在其他风险因素。
**预防性抗生素**
全球指南对补体抑制剂治疗患者使用预防性抗生素的建议缺乏共识。CDC指南承认疫苗可能提供不完全保护，但未正式推荐预防性抗生素；德国指南不推荐长期抗生素预防；而英国PNH协会推荐在血液病中启动并持续抗菌预防；澳大利亚近期更新的治疗指南推荐对所有接受eculizumab或ravulizumab的患者（包括已免疫者）使用抗生素预防。一项针对肾脏患者接受C5抑制剂的研究显示，同时接受疫苗和持续抗生素预防的患者感染率降低6倍，但数据不足以确定相对风险降低程度。推荐应个体化，并依赖临床判断。长期预防性抗生素的疗效和安全性未知，潜在危害包括过敏反应、继发感染和耐药菌出现。鉴于大多数自身免疫性神经系统疾病患者同时或既往接受免疫抑制治疗，可能损害体液免疫应答，导致疫苗免疫原性不足，因此推荐对所有既往或同时接受免疫抑制的患者常规使用预防性抗生素。预防应持续至补体抑制剂治疗结束并预期药物清除后：zilucoplan末次剂量后2–4周，eculizumab末次剂量后4–6周，ravulizumab末次剂量后9个月。若疫苗接种未在治疗前至少2周完成，则必须使用抗生素预防。对于未暴露于免疫抑制的患者，应讨论利弊。推荐的抗生素为口服苯氧甲基青霉素（青霉素V）250–500 mg每日两次；每日阿莫西林250 mg可作为依从性差的替代方案。对青霉素过敏者应转诊至免疫学家进行标准化风险评估，然后进行挑战或快速脱敏，而非直接使用替代抗生素。若青霉素不可行，替代方案包括头孢呋辛250 mg每日口服（非严重超敏反应者）或大环内酯类（如红霉素500 mg每日两次），但氟喹诺酮类（如环丙沙星500 mg每日）仅在罕见情况下考虑，且由于可能加重神经肌肉接头功能障碍，在重症肌无力患者中禁忌。预防性抗生素的依从性可能随时间下降，需定期教育和监测。
**患者教育与“发热计划”**
应教育患者识别脑膜炎球菌感染的症状（如不明原因发热、发热伴皮疹、高热伴心率增快、头痛伴恶心呕吐、头痛伴发热、头痛伴颈项强直或背部僵硬、意识模糊、畏光、肌肉酸痛伴流感样不适），并立即就医。患者应备有正常工作的体温计，包括旅行时。家庭成员和照护者也应接受教育。患者应获得安全卡（硬拷贝和数字格式），内容包括症状提示和紧急联系方式。建议患者在家中备有急救抗生素，用于出现可疑症状且无法立即就医的情况（如偏远旅行），但强调无论是否使用急救抗生素，都应尽快就医。急救抗生素的选择复杂：澳大利亚脾脏注册表推荐阿莫西林2 g顿服后继续1 g每日三次直至就医；英国PNH计划推荐环丙沙星500 mg每日两次，但氟喹诺酮类在重症肌无力中禁忌。需注意，急救抗生素不能替代紧急医疗评估和静脉抗生素治疗。
**额外推荐**
补体抑制剂使用与播散性和严重淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）感染风险增加相关，应教育患者风险，进行性传播感染筛查，并建议安全套使用。
**注册数据收集**
系统性纵向收集真实世界数据对于更好地理解神经系统疾病患者使用补体抑制剂的风险至关重要。注册表（如MGBase）可整合临床、微生物学和疫苗接种数据，有助于早期发现流行病学模式变化，包括高风险亚群和突破性感染。建议临床医生报告不良事件，并关注侵袭性脑膜炎球菌病作为澳大利亚各州和领地的法定报告疾病。
**讨论与结论总结**
讨论部分强调了现有证据的局限性，包括疫苗在免疫抑制患者中的有效性不足、预防性抗生素的疗效和安全性数据缺乏、以及突破性感染中抗生素耐药模式的不确定性。结论部分翻译如下：
尽管补体抑制剂不被视为广泛免疫抑制，但致命性脑膜炎球菌和其他有荚膜细菌脓毒症的风险足够高，需要全面的风险管理策略。这些澳大利亚临床推荐旨在为处方者提供实用指导，同时认识到现有证据的空白，特别是在接受或既往接受过同时免疫抑制治疗的神经系统疾病患者中。
