《Food Science & Nutrition》：Ginseng as a Functional Food Intervention for Interstitial Lung Disease: A Review of the Benefits and Molecular Mechanisms
编辑推荐：
间质性肺病（ILD）包含一组复杂的疾病，其主要特征为肺间质的炎症与纤维化。受影响个体常表现为呼吸困难和咳嗽，其生活质量显著降低。鉴于当前健康管理策略的局限性，探索基于功能性食品的辅助支持方法日益受到关注。人参作为一种传统的药食同源植物，在东亚地区有着悠久的食用
间质性肺病（ILD）包含一组复杂的疾病，其主要特征为肺间质的炎症与纤维化。受影响个体常表现为呼吸困难和咳嗽，其生活质量显著降低。鉴于当前健康管理策略的局限性，探索基于功能性食品的辅助支持方法日益受到关注。人参作为一种传统的药食同源植物，在东亚地区有着悠久的食用历史。研究表明，人参及其主要生物活性成分（如人参皂苷）通过调节关键信号通路（包括TGF-β/Smad、NF-κB、Nrf2/HO-1和MAPK）对肺部健康发挥有益的调节作用。这些作用主要涉及抗炎、抗氧化和免疫调节等促进健康的特性。从食品科学与营养学的角度，本文系统综述了人参及其活性成分影响ILD相关病理过程的调节机制，并探讨了其作为功能性食品的传统用途、膳食暴露、安全性及摄入注意事项。目前来自临床前研究和早期人群研究的证据支持人参作为维持肺部健康的支持性膳食成分的潜力。未来研究应包括设计良好的营养学研究，以阐明其在健康管理中的具体作用并建立适当的摄入方案。
1 引言
间质性肺病（ILD）是一组以肺间质炎症和纤维化为特征的慢性肺部疾病。估计有超过200种不同的亚型，包括特发性肺纤维化（IPF）和结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）。IPF约占所有ILD病例的三分之一，结缔组织病占25%，过敏性肺炎占15%。ILD的发病率逐年上升，在美国影响约650,000人，每年导致约25,000至30,000人死亡。此外，ILD是系统性硬化症患者最常见的死亡原因，10年死亡率高达40%。诊断为ILD的患者生活质量显著降低，常表现为呼吸困难和咳嗽等症状。未经治疗的个体中位生存期仅为3-5年。目前的主要治疗方法吡非尼酮和尼达尼布只能减缓疾病进展而无法治愈，且成本高昂并伴有显著不良反应。鉴于ILD的高死亡率以及当前管理选项的有限疗效和可及性，迫切需要尽早确定安全且易于获取的健康干预措施。
近年来，人参等天然产物因其有益的健康影响和良好的安全性而备受关注，并逐渐成为全球流行的膳食补充剂。人参是五加科多年生草本植物，原产于中国和韩国等东亚地区。人参是一种具有免疫增强特性的药食同源植物，越来越多地被纳入日常菜肴、饮料、茶和糖果中。人参的药用价值归因于植物的各个部分，包括叶、花、果实、根、根茎和须根。干燥的根和根茎主要用于传统医学，有记载的临床应用可追溯到大约5000年前。人参以高浓度的活性成分为特征，包括人参皂苷和多糖，这些成分已被证明具有广泛的生物活性，包括抗炎、抗氧化、免疫调节、抗纤维化和刺激组织修复活性。作为一种有前途的功能性食品成分，人参显示出改善ILD相关健康结果的巨大潜力。研究表明，人参皂苷代谢物20(S)-原人参二醇（PDD）通过调节腺苷5'-单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）/干扰素基因刺激因子（STING）途径并重新编程糖酵解代谢，直接缓解肺纤维化（PF）。此外，人参可能通过调节肠道菌群及其代谢产物对PF产生间接影响，从而调节葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）和鞘氨醇激酶1（SPHK1）等靶点。各种人参制剂可以缓解疲劳并显著提高患者的生活质量，从而发挥有益的健康促进作用。从食品科学和营养学的角度，本文综述了人参及其主要成分影响ILD相关病理过程的调节机制，并探讨了其作为功能性食品的潜力和未来研究方向。
2 ILD概述
2.1 肺间质的生理功能
ILD的发展涉及多个相互关联的途径，包括炎症、氧化应激和免疫调节。肺间质执行几项重要功能，包括维持肺泡的结构完整性、促进气体交换和调节免疫过程。这些功能的破坏构成了ILD发生和进展的基础。肺间质作为连接肺泡和血管的结缔组织，主要由成纤维细胞、胶原蛋白、弹性纤维和基质蛋白组成。结构为肺提供基础，并确保肺泡在呼吸运动中保持正常形态。特别是成纤维细胞的功能是参与细胞外基质（ECM）的产生和重塑。胶原蛋白和弹性纤维是赋予肺组织弹性和顺应性的主要结构元素。除了结构功能外，肺间质细胞通过分泌细胞因子调节免疫微环境，参与局部免疫监视和炎症反应。PF的标志性病理特征是肺间质细胞的异常激活和ECM的过度沉积。这表明肺间质在肺部疾病中发挥双重作用，提供结构支持并参与疾病的发生和进展。三联基序包含蛋白72通过保护上皮细胞完整性间接影响成纤维细胞激活和ECM沉积发挥抗纤维化作用，从而减少炎性细胞浸润和组织损伤。这进一步强调了肺间质微环境对肺组织修复和再生的关键影响，维持其稳态对保持肺部健康至关重要。食品中的生物活性化合物，如人参中含有的皂苷和多糖，可以通过调节间质细胞功能和促进平衡的ECM微环境，为维持肺间质稳态提供营养支持。
2.2 ILD的发病机制
ILD的发生和进展涉及多种复杂机制，包括炎症、氧化应激和免疫失调。这些病理过程代表了人参皂苷等膳食成分发挥健康促进作用的关键生物学基础。
2.2.1 炎症反应在ILD中的作用
在ILD的病理进展中，巨噬细胞和淋巴细胞等炎症细胞的浸润是一个持续特征。这些细胞释放大量炎症介质共同推动疾病发展。NOD样受体家族热蛋白结构域包含3（NLRP3）炎症小体在ILD微环境中被激活，白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）等细胞因子的成熟和释放导致转化生长因子-β（TGF-β）等促纤维化因子的进一步上调，从而激活肌成纤维细胞，加速ECM沉积和纤维化形成。炎症反应的强度对不同ILD亚型的分类至关重要。IPF患者的炎症反应比隐源性机化性肺炎更严重，这可能是两种情况预后和皮质类固醇反应差异的关键因素。系统性的抗炎方案旨在快速控制急性炎症，随后维持长期免疫抑制。在持续慢性炎症的情况下，肺组织内的炎症消退机制失调，从而无法及时缓解炎症微环境，导致间质细胞受到持续刺激，促进异常修复反应和纤维化进展。因此，日常摄入具有抗炎特性的功能性食品成分可能成为缓解慢性肺部炎症和减缓纤维化进展的辅助策略。
2.2.2 氧化应激在ILD中的作用
氧化应激已被证明在许多疾病的发生中起关键作用，并与衰老的生理过程密切相关。IPF作为一种与年龄高度相关的疾病，表现出由氧化应激引起的加速衰老。肺持续暴露于高氧环境，其抗氧化防御机制尤为重要。在氧化应激条件下，活性氧（ROS）的过量产生直接损害细胞膜结构、功能蛋白和遗传物质，导致广泛的氧化损伤，最终导致细胞功能障碍甚至凋亡。在ILD患者中，抗氧化系统经常被耗尽。在抗合成酶综合征相关ILD（ASS-ILD）中，抗Dsg1抗体诱导的氧化损伤加剧了肺间质炎症和纤维化。间充质干细胞来源的细胞外囊泡通过调节免疫炎症和氧化应激途径减轻PF进展。氧化应激通过诱导线腺体功能障碍加剧细胞能量代谢紊乱和细胞死亡，从而形成恶性循环。牛油果油等天然产物在BLM诱导的PF模型中表现出抗氧化、抗炎和抗纤维化的联合作用。因此，在日常饮食中加入富含抗氧化剂的功能性食品是对抗氧化应激和支持肺部健康的实用策略。
2.2.3 免疫调节在ILD中的作用
免疫失调已被证明在ILD的发生和进展中发挥复杂而关键的作用。包括T细胞、B细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞功能障碍破坏了正常的免疫耐受，从而加剧了肺部间质的炎症损伤并加速纤维化进程。巨噬细胞作为免疫反应的效应细胞，调节局部微环境从而促进纤维化形成。同时，淋巴细胞的异常激活破坏了机体固有的免疫耐受平衡，诱发自身免疫反应。伴有系统性自身免疫性疾病的ILD以肺组织加速损伤和纤维化为特征。在肌炎相关ILD患者中，抗MDA5抗体阳性者常表现为快速进展性ILD。在ASS-ILD中，Th17/调节性T细胞比率与肺功能损害程度密切相关。IPF被认为是多免疫细胞类型驱动的疾病，特征为巨噬细胞向M2表型极化，通过释放包括TGF-β在内的因子促进纤维化。CD71阴性亚群的显著积累与患者死亡率呈正相关。针对巨噬细胞极化状态的治疗策略，恢复Th1、Th2和Th17细胞之间的平衡，成为IPF和其他纤维化ILD有前途的新治疗方向。
2.3 关键信号通路在ILD中的作用
多种信号通路构成了ILD病理过程的分子基础。人参提取物通过这些途径发挥抗炎、抗氧化和免疫调节作用，从而促进肺部健康。
2.3.1 TGF-β信号通路
TGF-β信号通路是ILD纤维化过程中的核心调节因子。该通路通过促进成纤维细胞活化和诱导上皮-间质转化（EMT）驱动肺部组织重塑和功能丧失。TGF-β促进肺成纤维细胞向α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性肌成纤维细胞转化，合成大量胶原和纤连蛋白等ECM成分。作为EMT的主要驱动因子，TGF-β上调转录抑制因子并下调上皮钙黏蛋白，赋予肺泡上皮细胞间质表型。该通路也抑制正常肺泡上皮细胞增殖并降低肝细胞生长因子等内源性抗纤维化因子的表达。靶向该通路的干预策略已成为研究焦点。
2.3.2 核因子κB（NF-κB）信号通路
NF-κB信号通路作为调节炎症和免疫反应的关键枢纽，在ILD发病机制中起关键作用。在ILD病理环境中，自身抗体等因素导致NF-κB通路持续激活，启动包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β在内的一系列促炎因子的转录。除了调节炎症外，NF-κB还直接促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化并抑制其凋亡。NF-κB放大TGF-β等促纤维化信号通路的作用，形成炎症和纤维化相互增强的恶性循环。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为NF-κB途径中的关键上游激酶发挥作用。抑制该通路可显著减轻促炎细胞因子风暴和纤维化过程。激活的NF-κB作为NLRP3炎症小体的上游调节因子，促进Gasdermin D蛋白的切割，引发细胞焦亡和释放成熟细胞因子，加重纤维化进展。
2.3.3 核因子红细胞相关因子2（Nrf-2）信号通路
Nrf-2是细胞抗氧化防御系统的核心转录因子，在调节多种抗氧化酶表达和维持细胞氧化还原稳态中起关键作用。在生理条件下，Nrf-2启动包括血红素加氧酶-1（HO-1）在内的多种抗氧化基因的转录。在ILD中，Nrf-2信号通路功能障碍与氧化应激和纤维化过程密切相关。在Nrf-2活性缺失时，肺泡II型上皮细胞对外界刺激诱导的氧化损伤表现出更高的易感性。Nrf-2和NF-κB信号通路之间存在交叉调节关系，Nrf-2的激活可增强抗氧化防御并抑制NF-κB介导的过度炎症反应，从而延缓纤维化进展。
2.3.4 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路
MAPK信号通路与PF相关的多个病理过程密切相关，包括调节炎症反应、启动EMT以及成纤维细胞的增殖和激活。该通路包含三种核心激酶的级联反应：细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和c-Jun N端激酶（JNK）。转录因子叉头框蛋白O3（FOXO3）抑制成纤维细胞增殖，但TGF-β信号激活后，MAPK通路诱导FOXO3磷酸化，削弱其转录活性。p38MAPK对细胞应激和炎症信号更为敏感，其激活促进成纤维细胞增殖和胶原沉积，并上调TNF-α和白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的表达。在氧化应激下，巨噬细胞中MAPK信号通路表现出持续激活，导致无法有效下调的p38MAPK信号持续激活，从而推动肺部炎症和纤维化进展。
3 人参及其主要活性成分对ILD的调节机制
人参的药理多样性归因于其复杂的化学成分，主要由人参皂苷、人参多糖、聚乙炔、植物甾醇和黄酮类化合物组成。人参皂苷作为核心活性成分，以五环和四环三萜皂苷结构为特征。根据苷元结构的差异，这些化合物主要分为原人参二醇（PPD）型、原人参三醇型和齐墩果烷型。除了皂苷，人参多糖也被证明具有广泛的药理活性。人参的来源和加工方法对其活性成分有显著影响。人参在包括肝、肺、心肌和肾在内的多个器官的纤维化疾病中显示出显著的健康促进潜力。PF是ILD的核心病理特征。多项研究表明，人参提取物在增强肺组织活力和延缓纤维化进程方面具有显著作用。在辐射诱导的PF模型中，人参提取物表现出显著的抗氧化作用，降低了TGF-β1和4-羟基-2-壬烯酸的免疫反应性。人参及其生物活性成分通过多靶点、多途径协同机制在ILD中发挥抗纤维化作用。
3.1 抗炎活性：调节肺部炎症微环境
人参在调节炎症反应方面具有显著作用，能够抑制TNF-α和IL-6等炎症介质。人参皂苷的抗炎特性主要源于对NF-κB和MAPK等主要炎症信号通路的调节。多种人参皂苷成分可以通过抑制白细胞介素-1受体相关激酶1的磷酸化等上游事件，抑制NF-κB核转位和激活。同时，它们调节p38MAPK和JNK的磷酸化，最终减少TNF-α、IL-1β以及诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2等炎症介质的表达。人参皂苷还通过促进炎症消退发挥抗炎作用，诱导巨噬细胞向M2表型极化，从而积极促进炎症消退。在BLM诱导的PF模型中，总人参皂苷表现出多靶点干预特性，下调TGF-β1及其下游信号分子Smad2/3，上调抑制性Smad7，有效阻断TGF-β1/Smad信号通路。人参皂苷代谢物20(S)-PPD对AMPK产生直接影响，从而对STING的表达产生负调节作用，抑制TGF-β1/Smad2信号通路激活并逆转EMT。特定皂苷成分如Rg1显著缓解肺泡炎症反应并抑制TGF-β1表达，上调负调节蛋白Caveolin-1，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。Rg3显著减少Smad2/3磷酸化，阻断内皮-间质转化信号通路，并通过上调miR-139-5p抑制Akt/NF-κB炎症信号通路。Rb1通过特异性靶向巨噬细胞内的NLRP3/IL-1β轴并抑制其上游NF-κB途径发挥抗纤维化作用。
3.2 抗氧化活性：增强肺部内源性防御机制
人参的抗氧化特性主要归因于其生物活性成分，最显著的是人参皂苷和多糖。人参能有效减少氧化应激引起的细胞损伤，直接清除自由基，抑制过氧化氢的产生，并增强超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶等内源性抗氧化酶的活性。人参可以显著降低血清丙二醛（MDA）水平，同时提高总抗氧化能力并上调SOD、谷胱甘肽和谷胱甘肽还原酶的表达。红参可以通过抑制ROS的产生以及抑制NF-κB磷酸化来缓解氧化应激。人参皂苷Rg1通过激活Nrf-2/HO-1信号通路，增强肺泡II型上皮细胞（AECII）的抗氧化和抗凋亡能力，促进其分化为AECI，加速肺组织修复和再生。Rb1促进Nrf-2核转位，激活下游抗氧化基因，降低MDA水平并提高SOD和过氧化氢酶活性。人参根中分离出的化合物人参环氧炔醇激活Keap1-Nrf-2/HO-1途径，恢复谷胱甘肽水平和GPX4活性，抑制脂质过氧化和铁死亡。经过中性粒细胞膜工程修饰的人参根来源外泌体可递送微小RNA，特异性抑制NADPH氧化酶4的表达，从而下调动力素相关蛋白1磷酸化和NLRP3炎症小体激活。黑人参提取物通过清除PM2.5诱导的ROS并抑制p38MAPK激活，同时激活PI3K/Akt信号通路，增强内皮细胞存活和屏障完整性。
3.3 免疫调节活性：促进免疫稳态
人参作为功能性食品，发挥双向免疫调节作用，旨在恢复稳态。经口服吸收的人参来源miR-156可通过交叉调节机制调节小鼠免疫和代谢相关基因的表达，促进RAW264.7巨噬细胞增殖并增加TNF-α分泌。人参发酵产物可被肠道菌群转化为稀有人参皂苷Compound K，通过调节肠道菌群组成并调节NF-κB和MAPK等关键信号通路，增强粘膜和全身免疫反应。人参皂苷Rg3通过激活ERK1/2和p38MAPK途径增强Fcγ受体介导的吞噬活性。人参多糖通过上调CD86等表面标记物促进树突状细胞成熟。人参皂苷通过影响IL-2的产生调节T细胞功能，参与Th1/Th2平衡调节，并促进B细胞增殖以增加抗原特异性IgA的产生。人参提取物能够通过抑制STAT3信号通路中的磷酸化纠正Th17/Treg细胞失衡。人参皂苷对肺泡巨噬细胞具有调节作用，Rg1通过抑制NF-κB并通过PI3K/Akt/mTOR激活促进蛋白翻译，对巨噬细胞发挥双向免疫调节作用。红参提取物通过提高T细胞和CD11c+细胞活性增强保护性免疫力，促进干扰素-γ的产生并减少炎性细胞浸润。
4 人参在ILD中的应用研究
4.1 人参摄入与肺健康的关联
作为药食同源的功能性食品，人参及其主要成分具有抗炎和抗纤维化特性，显示出作为与ILD相关健康结果的功能性食品方法的巨大潜力。人参皂苷通过抑制TGF-β1/Smad途径减少ECM沉积。Rg1通过调节p38MAPK/NF-κB等信号通路减少杯状细胞增殖。红参提取物通过抑制TGF-β1/Smad途径缓解肺部炎症反应，显示出改善PF和保护肺功能的潜力。人参皂苷代谢物PPD通过调节肠道菌群和鞘脂代谢缓解PF，揭示了人参作用的“肠-肺轴”机制，为将PPD与现有抗纤维化疗法结合提供了新视角。
4.2 人参作为膳食补充剂与其他治疗方法的联合使用
人参常与其他健康方法结合使用以增强益处并减少潜在不良反应。当人参与桔梗结合使用时，通过抑制TLR4-P2X7r/NLRP3信号通路显著减轻香烟烟雾引起的炎症和PF，表现出协同效应。人参与旋覆花联合使用显著抑制肺成纤维细胞纤维化过程。富含人参的传统中药复方金水环仙方通过上调Nrf-2信号传导减少氧化应激，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。含人参成分的麦门冬汤通过抑制PI3K/Akt/FOXO3a信号通路缓解PF，调节M2巨噬细胞极化。人参与药物联合使用可增强其抗炎作用，并减轻与药物干预相关的不良反应，同时提高患者的耐受性。
4.3 人参作为膳食补充剂的安全性和耐受性
在建议的摄入量范围内作为膳食补充剂使用时，人参是安全且耐受性良好的。尽管某些研究观察到在静脉注射高剂量人参皂苷后出现可逆的肝毒性，但这些效应发生在远超标准口服剂量的暴露水平下。长期或高剂量使用人参提取物补充剂需注意健康监测。人参的主要活性成分20(S)-人参皂苷Rg3在长期大剂量肌肉注射时引起的副作用主要局限于可逆的局部刺激和剂量依赖性免疫刺激，停药后所有观察到的改变均可完全逆转。目前虽然没有普遍接受的每日摄入量标准，但大多数临床研究和监管指南建议，每日摄入0.5-3克干燥人参根粉或其相当量作为膳食补充剂长期使用是安全的。对于特定人群，包括孕妇、正在服用抗凝药物的人群，以及长期或过量使用高浓度补充剂的人群，应考虑潜在的安全问题。
5 结论
ILD是一个重要的公共卫生问题，凸显了对安全有效的健康促进策略的需求。人参作为一种传统药食同源植物，富含生物活性化合物。通过调节包括TGF-β/Smad、NF-κB、Nrf2/HO-1和MAPK在内的多种信号通路，这些化合物发挥抗炎、抗氧化和免疫调节作用，从而帮助维持肺部健康。目前大多数证据来自临床前研究，而基于人群的研究仍然有限。未来的研究应侧重于设计良好的人群营养干预研究，以澄清人参对不同人群的健康影响。提取物和补充剂的剂量和配方的标准化至关重要，同时还需区分饮食摄入与药物干预。
