《NeuroToxicology》：Curcumin attenuates acrylamide-induced cerebellar neurofilament accumulation, BDNF decline and motor dysfunction
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•ACR 诱导了小脑氧化应激、神经元损伤和运动功能障碍。•姜黄素缓解了 ACR 诱导的运动功能障碍和 NF-L 积累。•姜黄素增加了 ERK1/2 和 Akt 磷酸化以及 P-CREB/BDNF 水平。引言丙烯酰胺（ACR）是一种广泛存在的环境和饮食毒素，人体暴露途径包括环境
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ACR 诱导了小脑氧化应激、神经元损伤和运动功能障碍。
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姜黄素缓解了 ACR 诱导的运动功能障碍和 NF-L 积累。
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姜黄素增加了 ERK1/2 和 Akt 磷酸化以及 P-CREB/BDNF 水平。
引言
丙烯酰胺（ACR）是一种广泛存在的环境和饮食毒素，人体暴露途径包括环境、职业和饮食。其中，饮食摄入被认为是日常生活中 ACR 暴露的主要途径。2002 年，瑞典国家食品管理局首次报告了一系列油炸食品中存在 ACR。随后，研究人员发现 ACR 是在高温（>120 °C）烹饪时某些氨基酸与还原糖发生美拉德反应形成的 (Mottram et al., 2002, Abt et al., 2019)。因此，ACR 在日常生活中的广泛存在以及人体暴露的多种途径引起了重大的科学和公共卫生关注。已知 ACR 会在实验动物中引起神经毒性、生殖毒性和致癌性，但在人类中仅观察到其神经毒性效应 (Exon, 2006)。大量的动物实验证实，反复暴露于 ACR 会导致一系列行为变化，如共济失调、足部麻木、骨骼肌无力和认知能力下降 (LoPachin, 2004, Tan et al., 2019)。早期的神经病理学研究表明，小脑浦肯野细胞损伤涉及人类和实验动物中 ACR 诱导的神经毒性 (Lehning et al., 2002)。其他报告表明，ACR 的实验性神经毒性与神经丝异常积累和微管不稳定有关。作为一种亲电子体，ACR 可以通过共价修饰破坏神经丝功能，从而损害轴突运输并导致神经退行性变 (Yu et al., 2005, Erkekoglu and Baydar, 2014, Lapadula et al., 1989)。此外，我们之前的研究发现，ACR 处理后的海马和大脑皮层中微管相关蛋白 tau 的磷酸化水平显著增加 (Yan et al., 2018)。除了结构成分外，神经营养因子是一类分泌蛋白，对于神经系统的神经元生长、生存和神经可塑性维持至关重要。脑源性神经营养因子 (BDNF) 是树突和轴突生长过程中神经发生的关键介质 (Gonzalez et al., 2016)，据报道 ACR 暴露会使其减少 (Yan et al., 2018, Liu et al., 2021)。尽管 ACR 的神经毒性机制已被广泛研究，但仍需要有效的干预措施来保护免受 ACR 诱导的神经元损伤。
姜黄素是一种从姜黄中提取的天然化合物，以其抗氧化和抗炎特性而闻名。越来越多的证据表明，姜黄素还具有神经保护作用，如促进神经递质释放、增加神经营养因子表达和加速神经再生，这可能有助于预防或延缓神经退行性疾病 (Goozee et al., 2016)。姜黄素通过促进抗氧化酶合成来清除多余的活性氧并抑制脂质过氧化，从而表现出其强效的抗氧化特性 (Hewlings and Kalman, 2017)。体外和体内模型的临床前证据表明，补充姜黄素可改善由药物（如顺铂）、环境毒素（如丙烯醛）和铝等神经毒性金属诱导的神经毒性损伤。之前的一项研究表明，口服姜黄素可减轻多粘菌素诱导的外周神经毒性 (Dai et al., 2020)。此外，其他研究发现，姜黄素减轻了人胶质母细胞瘤细胞中氧化应激诱导的细胞骨架紊乱 (Daverey and Agrawal, 2016)，并减轻了 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞中氧化应激相关的 tau 磷酸化 (Yan et al., 2022)。鉴于其报道的神经保护作用，姜黄素可能是减轻 ACR 诱导的小脑损伤的一个有前景的候选物。因此，本研究旨在调查姜黄素对 ACR 诱导的神经毒性的潜在保护作用，特别关注小脑中的氧化应激、神经丝异常积累、微管不稳定和 CREB/BDNF 信号传导。本研究可能提供新的证据，支持姜黄素对 ACR 诱导的小脑损伤的潜在保护作用。
章节摘要
动物与处理
特定病原体阴性（SPF）雄性 Sprague-Dawley 大鼠（6 周龄）在控制条件（22 ± 1 ℃，55% 湿度，12/12 h 光/暗周期）下适应 7 天，自由获取标准饲料和水。根据体重随机化后，建立了四个实验组：对照组、姜黄素（CUR）组、丙烯酰胺（ACR）组和 CUR + ACR 组。根据之前的研究 (da Costa et al., 2017) 和我们之前的研究，通过口服灌胃给予姜黄素 90 mg/kg/天 (
姜黄素缓解大鼠 ACR 诱导的运动功能障碍
每天测量体重并计算各组每周平均值。每周评估步态评分，而在 ACR 暴露的最后阶段评估落脚展开度、握力、转棒表现和走梁表现。如图 1A 所示，在 7 周期间体重逐渐增加，四个实验组之间未观察到显著差异 (P > 0.05)。图 1B 和 C 显示落脚展开度和握力没有显著变化
讨论
ACR 普遍存在于普通人群中，人体暴露于这种有毒化合物主要通过三条途径：皮肤吸收、吸入和饮食摄入。作为一种已知的神经毒素，ACR 在实验模型和人类群体中均与神经系统的不良影响有关。为解决这一问题，本研究旨在评估 ACR 暴露对小脑的神经毒性影响，并确定姜黄素干预是否
结论
总之，如图 9 总结所示，我们的研究结果表明，姜黄素部分缓解了大鼠 ACR 诱导的小脑神经病变。具体来说，姜黄素减轻了氧化应激，减少了 NF-L 积累，并增加了小脑中 ERK1/2 和 Akt 磷酸化以及 P-CREB 和 BDNF 水平。尽管姜黄素部分逆转了 ACR 诱导的 GSK3β 和 Cdk5 失调，但在改善异常 tau 磷酸化和微管方面显示出有限的疗效
伦理批准与参与同意
本研究是根据机构动物伦理委员会的现行规定进行的，并已获得中国华中科技大学同济医学院动物护理委员会批准（IACUC 编号：2456）。
CRediT 作者贡献声明
段连: 写作 – 初稿、可视化、软件、方法论、形式分析、数据整理、概念化。 党卓宇: 调查、形式分析、数据整理。 张亚杰: 调查、形式分析、数据整理。 严丹丹: 写作 – 审阅与编辑、监督、方法论、资金获取。 李泽轩: 调查、形式分析、数据整理。 严红: 写作 – 审阅与编辑、监督、方法论、资金获取。
竞争利益声明
作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：严丹丹、严红报告获得了国家自然科学基金的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢所有参与本研究成员的贡献。这项工作得到了国家自然科学基金（编号：81973092 和 82003490）的资助。
段连 | 党卓宇 | 李泽轩 | 张亚杰 | 严丹丹 | 严红
