罕见变异效应估计与多基因风险预测

《Nature Genetics》：Rare variant effect estimation and polygenic risk prediction

　　

由于频率较低，估计罕见变异的效应具有挑战性。研究人员提出RareEffect方法，该方法首先使用经验贝叶斯（empirical Bayes）方法估计基于基因或基于区域的遗传力（heritability），然后估计每个变异的效应大小。该方法采用在罕见变异检验中流行的方差分量模型（variance component model），旨在提供两个层次的效应大小——基因/区域水平和变异水平，从而提供更好的解释性。为调整表型中病例-对照不平衡，该方法采用Firth偏差校正（Firth bias correction）的快速实现。研究人员通过大量模拟及针对UK Biobank全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）数据中100个性状的分析，证明了方法的准确性和计算效率。此外，研究人员显示从模型获得的效应大小可用于提升多基因评分（polygenic score, PRS）性能，从而优于近期开发的罕见变异多基因评分方法。

研究背景方面，随着生物样本库（biobank）广泛测序数据的可得性，罕见变异（rare variants，次要等位基因频率 MAF≤0.01）作为复杂疾病潜在致病因素的研究成为可能，但其低频率导致单变异效应估计不稳定，现有基于基因或区域的关联检验（如负担检验 burden test、序列核关联检验 SKAT、SKAT-O）多仅提供P值，负担检验所得基因负担效应大小在存在无效变异或方向相反变异时不能准确反映真实效应，而依赖功能预测直接加权的方法受限于预测准确性。为在大规模样本中稳定估计变异水平与基因水平效应并用于风险预测，研究人员开展本研究，提出RareEffect方法，相关成果发表于《Nature Genetics》。

关键技术方法上，研究人员基于UK Biobank（UKB）白人英国裔392,748名个体的WES数据及模拟基因型，构建三阶段框架：第一阶段用平均信息约束最大似然（AI-REML）拟合空广义线性混合模型（GLMM）得到协变量校正残差；第二阶段将罕见变异按功能注释（功能丧失 LoF、错义 missense、同义 synonymous）分组，超罕见变异（次要等位计数 MAC<10）折叠，利用 factored spectrally transformed linear mixed models（FaST-LMM）估计边际方差分量并以矩估计（MoM）调整，得到基因/区域水平遗传力；第三阶段用最佳线性无偏预测（BLUP）得变异水平效应大小，对二分类性状附加快速Firth偏差校正，并以预测误差方差（PEV）评估可靠性。

研究结果部分，“Overview of methods”小节阐明上述三阶段流程。“UKB WES data analysis”小节中，研究人员在100个性状上计算基因水平带符号遗传力，发现其与SAIGE-GENE+基因P值显著相关，如APOC3功能受损升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）而降低甘油三酯；变异水平效应展示APOC3多正效应、SLC12A3方向混杂致负担检验不显著但SKAT-O显著；构建的罕见变异PRS（PRS_RE）在97%定量性状R²优于负担PRS（PRS_burden），与常见变异PRS（PRS_common）整合后在血脂极端亚组（顶端/底端0.5%）R²达0.6619（HDL-C）和0.7012（LDL-C），且比AlphaMissense、PrimateAI-3D、DeepRVAT等基于功能注释方法预测更准确。“Simulation study”小节显示，定量性状下RareEffect变异水平效应RMSE均值0.2101，低于线性回归与岭回归；基因水平遗传力估计在低遗传力时偏倚小于RARity。“Computation and memory cost”小节指出，估计DOCK6基因（4,114变异）效应耗时4.2秒，仅为岭回归4.6%，二分类性状快速Firth校正将708秒降至2.9秒。

讨论部分总结：RareEffect通过FaST-LMM精确计算、稀疏矩阵优化与超罕见变异折叠兼顾效率与可扩展性；BLUP收缩致效应有偏但PEV显示无效变异置信区间含零、真因果变异区间偏保守；方法可扩展至CNV及基因间变异；MoM调整在小效应基因可能得负方差分量而回退至未调整边际值；罕见变异PRS与常见变异PRS互补，可识别常规PRS漏掉的高危个体；二分类性状预测提升有限，因超罕见变异折叠与显著基因少；自适应岭（adaptive ridge）可减偏但不改善预测。研究结论为：整合罕见变异信息可准确估计基因与变异双层次效应大小，并识别常见变异PRS未能发现的高危个体。