《Annals of Oncology》：Eight-year outcomes of testosterone suppression plus enzalutamide or a non-steroidal anti-androgen for metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (ENZAMET; ANZUP 1304)
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背景：研究人员既往在中期随访34个月与68个月时报告，在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中，于睾酮抑制基础上加用恩扎卢胺较第一代非甾体抗雄激素（NSAA）改善总生存（OS）。现研究人员报告更长期结局，重点关注不良事件与死亡原因。患者与方法：mHSPC
背景：研究人员既往在中期随访34个月与68个月时报告，在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中，于睾酮抑制基础上加用恩扎卢胺较第一代非甾体抗雄激素（NSAA）改善总生存（OS）。现研究人员报告更长期结局，重点关注不良事件与死亡原因。患者与方法：mHSPC参与者按1:1随机分配至每日恩扎卢胺或NSAA，叠加睾酮抑制；允许研究者酌情联合早期多西他赛。OS为主要终点；次要终点包括无进展生存（PFS）、病因别生存、治疗持续时间及不良事件（AE）。结果：中位随访8.1年（97个月），恩扎卢胺组563人中285人（51%）死亡，NSAA组562人中337人（60%）死亡。恩扎卢胺组OS长于NSAA组（中位7.9年vs 5.8年；8年OS 50% vs 40%；HR 0.73，95% CI 0.63–0.86；p=0.0001）。8年临床PFS亦利于恩扎卢胺（43% vs 20%；HR 0.49，95% CI 0.42–0.57；p<0.0001）。622例死亡中468例归因前列腺癌，恩扎卢胺组少于NSAA组（207 vs 261），非癌症死亡两组相近（78 vs 76）。恩扎卢胺中位治疗4.8年，NSAA 1.9年；数据截止时33%（185/563）仍用恩扎卢胺，其中88%维持160 mg全量。3–5级AE每百人年中心脏（2.2 vs 2.2）与神经系统（2.3 vs 2.0）相近，跌倒恩扎卢胺更多（0.70 vs 0.24）。结论：恩扎卢胺在8年时持续提供显著长期OS获益，疗效持久，多数维持全量，非前列腺癌死亡未增加。ClinicalTrials.gov标识符：NCT02446405。
研究背景与立题依据
前列腺癌为男性第二大常见癌症，每年全球约40万死亡，且随老龄化上升。过去十年转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）预后显著改善，从单纯睾酮抑制（即雄激素剥夺治疗，ADT）或ADT联合第一代非甾体抗雄激素（NSAA，如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特）的联合雄激素阻断，演进至ADT叠加二代雄激素受体通路抑制剂（ARPI）。ENZAMET（ANZUP 1304，NCT02446405）是首个在mHSPC中对比ADT+恩扎卢胺与ADT+NSAA的Ⅲ期试验，34个月与68个月中期分析已显示OS获益（HR 0.67、0.70）。本研究在《Annals of Oncology》报道中位97个月随访的八年结局，回应"长期疗效持久性、剂量维持能力、非癌症死亡是否增加、早期PSA深度应答的预后价值"等未解问题。
主要技术方法
研究为国际多中心、开放标签、1:1随机Ⅲ期设计，2014–2017年从澳新加美爱英83中心入组1125例常规影像确诊mHSPC，强制背景ADT（随机前≤12周启动），恩扎卢胺160 mg/d或NSAA，允许研究者判定加用早期多西他赛（75 mg/m2，≤6周期）。终点为OS（首要），次要含PSA-PFS（PCWG2标准）、临床PFS（骨病灶PCWG2+实体瘤RECIST 1.1）、病因别死亡（Fine-Gray竞争风险）、治疗时长与AE（CTCAE 4.02）。探索性分析以随机后7月PSA≤0.2 ng/mL为界标。意向治疗分析，Kaplan-Meier与Cox模型，中位随访8.1年。
研究结果
参与者特征：1125例随机（恩扎卢胺563/NSAA 562），中位年龄69岁，54% CHAARTED高瘤负荷，61%同步转移，45%计划早期多西他赛；截止2024-06-30中位随访8.1年，97%随访完整，33%仍服恩扎卢胺（88%全量160 mg），中位治疗4.8 vs 1.9年。
生存结局：恩扎卢胺中位OS 7.9 vs 5.8年，8年OS 50% vs 40%（HR 0.73，p=0.0001）；前列腺癌特异生存（PCSS）8年61% vs 50%，中位未达。8年临床PFS 43% vs 20%（HR 0.49），PSA-PFS 40% vs 19%（HR 0.48）。622死中468死因前列腺癌（207 vs 261），非癌死亡78 vs 76（sdHR 1.00）。高瘤同步亚组恩扎卢胺无多西他赛5.9年、有多西他赛5.5年，NSAA对应3.3与5.1年。基线内脏转移8年OS约43%，肝转移亚组33%。
7月PSA≤0.2 ng/mL界标：恩扎卢胺组67%达此深度应答（NSAA 48%），中位达值时间2.8 vs 5.5月。该亚组8年OS 55% vs >0.2组23%；多变量校正后仍为独立预测因子（HR 0.47）。应答者前列腺癌死亡占29%，无应答者占60%。
后续治疗：NSAA组进展后75%用阿比特龙/恩扎卢胺等ARPI；恩扎卢胺组仅24%需后续ARPI，43%未再治疗vs NSAA组16%。
安全性：恩扎卢胺中位治疗57 vs 23月，≥3级AE 73% vs 50%，治疗相关严重AE 5% vs 1%（因暴露长）。3–5级每百人年：脑血管心脏2.6 vs 2.5，疲劳1.4 vs 0.24，跌倒0.70 vs 0.24，骨折1.3 vs 0.72，认知0.07 vs 0.06。恩扎卢胺减量多在前2年，因AE停药20%（疲劳为主）；非前列腺癌死亡未增。
讨论与结论翻译
讨论指出，mHSPC现行标准为ADT+ARPI，特定高危亚组考虑早期多西他赛，低瘤同步者加前列腺放疗。ENZAMET中位97月随访证实恩扎卢胺较NSAA的生存优势由5年延至8年，43%全体与60%异时低瘤者8年无临床进展，33%仍服药且88%全量，证明长期全量可行。跨试验比较（STAMPEDE阿比特龙中位77月、CHAARTED多西他赛58月）受人群与设计差异限制不可直推优效。7月PSA≤0.2 ng/mL为治疗分配外独立预后因子，恩扎卢胺将其达成率从48%提至67%。跌倒增多系ARPI类真效应，但基线跌倒风险未系统评估。局限含事后亚组与界标分析、多西他赛非强制致选择偏倚。
结论：ENZAMET延长随访证明，在mHSPC中恩扎卢胺较NSAA持续改良总生存与疾病控制，获益遍及同步转移及计划早期多西他赛亚组，伴持久暴露与可控长期安全性；长期随访中多数仍药者无需减量。上述成熟证据支持恩扎卢胺强化治疗作为mHSPC标准治疗之一。
