青春期环境丰富化通过恢复 CREB-BDNF-TrkB 信号通路预防生命早期应激诱导的精神分裂症样表型

《Translational Psychiatry》：Adolescent environmental enrichment prevents early-life stress-induced schizophrenia-like phenotypes via restoration of CREB-BDNF-TrkB signaling

　　

摘要

早期生活压力（ELS）是精神分裂症的主要环境风险因素，然而针对其神经发育后果的有效预防策略仍然有限。在此，我们表明青春期的环境丰富化（EE）可以防止由母体分离（MS，一种经过验证的 ELS 模型）诱导的精神分裂症样行为和认知缺陷的出现。在机制上，MS 在海马中诱导了氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、神经元凋亡和突触缺陷，并伴随 CREB-BDNF-TrkB（cAMP 反应元件结合蛋白 - 脑源性神经营养因子 - 原肌球蛋白受体激酶 B）信号通路的抑制。青春期 EE 有力地逆转了这些异常并恢复了与神经可塑性相关的信号通路。重要的是，我们提供了证据支持 TrkB 信号传导在这里使用的实验框架中在这些保护性作用中的因果作用：在体外，药理性激活 TrkB 挽救了氧化应激诱导的突触缺陷，而在体内，药理性抑制 TrkB 消除了 EE 的行为和认知益处。为了确立转化相关性，我们进一步表明，精神分裂症患者神经元衍生外泌体（NDEs）中的 TrkB 水平显著降低，具有中等诊断性能（AUC = 0.784）。总之，这些发现支持 CREB-BDNF-TrkB 信号传导作为连接 ELS 与精神分裂症相关表型的关键机制节点，并表明青春期 EE 是一种具有转化意义的、发育时序特定的非药物干预措施。