《European Journal of Human Genetics》：Genome sequencing reveals high diagnostic yield in children with severe sporadic developmental language disorder
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发育性语言障碍（DLD）是一种神经生物学状况，其特征是在充分的语言输入和正常智力的情况下，语言发展受损。单基因原因在DLD发病机制中的作用在很大程度上是未知的，诊断性基因检测很少提供。本研究评估了基因组测序在严重DLD中的诊断率，并调查了潜在的遗传基础。研究人
发育性语言障碍（DLD）是一种神经生物学状况，其特征是在充分的语言输入和正常智力的情况下，语言发展受损。单基因原因在DLD发病机制中的作用在很大程度上是未知的，诊断性基因检测很少提供。本研究评估了基因组测序在严重DLD中的诊断率，并调查了潜在的遗传基础。研究人员设计了一项前瞻性队列研究，涉及对25名患有严重DLD的个体（年龄3-25岁）进行三人家系基因组测序，这些个体没有智力障碍（非语言智商≥70），没有自闭症谱系障碍诊断，也没有DLD或神经发育障碍（NDD）的一级家族史。在25名个体中的9名中发现了（可能）致病性变异，反映了36%的分子诊断率。遗传原因是多样的，涉及7种常染色体显性遗传病、1种常染色体隐性遗传病和1种性染色体非整倍体。在7名个体中，致病性变异是新生（de novo）发生的。所有确定的（可能）致病性变异都位于先前已与神经发育障碍相关的基因或位点中，这些障碍具有不同的临床表现。重要的是，遗传诊断为所有9名个体提供了可操作的咨询和临床随访见解。这项研究揭示了在严重和散发性DLD个体中罕见（主要是de novo）遗传变异的高患病率，并证明了与其他神经发育障碍的广泛分子重叠。研究结果支持在严重和散发性DLD个体中实施常规的三人家系基因检测。
发育性语言障碍（developmental language disorder, DLD）是一种神经发育障碍（neurodevelopmental disorder, NDD），影响约6-7%的儿童，导致语言理解和表达受损，长期影响学业、社交和福祉。然而，DLD的遗传基础尚不明确，单基因原因在发病中的作用未知，临床中很少提供诊断性基因检测。在此背景下，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，旨在评估基因组测序在严重散发性DLD中的诊断率，并探索其遗传学基础。该研究发表在《European Journal of Human Genetics》。
研究人员对25名符合严格标准的严重散发性DLD个体（年龄3-25岁，非语言智商≥70，无自闭症谱系障碍诊断，无一级亲属DLD或NDD史）进行了基于三人家系的全基因组测序。通过分析临床特征、遗传变异和诊断率，发现36%的个体（9/25）携带致病或可能致病变异，主要为新生（de novo）变异，且与其他NDD存在广泛的分子重叠。这些发现支持在严重散发性DLD中常规实施三人家系基因检测。
主要关键技术方法包括：本研究为前瞻性单中心队列研究，样本来源于荷兰Radboud University Medical Center，纳入25名严重DLD个体。方法包括：从血液中提取DNA，使用Illumina DNA PCR-free protocol进行文库制备，在Illumina NovaSeq 6000上进行全基因组测序（30×覆盖），使用BWA比对至GRCh38参考基因组。变异检测涵盖单核苷酸变异（SNV）、插入缺失（indel）和结构变异（SV）/拷贝数变异（CNV），过滤和解释基于1649个NDD相关基因面板（in-house gene panel 'intellectual disability/developmental disorders'）和全基因组CNV分析，遵循ACMG指南分类。
研究结果包含以下部分：
**Clinical characteristics（临床特征）**：通过分析临床数据，发现大多数参与者（17/25）为混合型接受-表达性语言障碍，部分伴有言语产生障碍（17/25）和言语感知障碍（10/25）。平均非语言智商为96，6名个体有粗大运动发育迟缓，12/25有行为困难（如注意力缺陷/多动障碍），医疗合并症包括先天异常、视力问题和生长参数异常。
**Diagnostic yield（诊断率）**：通过基因组测序，在25名个体中的9名发现致病或可能致病变异，总诊断率为36%。这些变异包括SNV/indel（4例）、CNV（4例）和染色体非整倍体（1例），其中7例为新生（de novo）变异。此外，4名个体携带意义不明确的变异（VUS）。
**Genetic results（遗传结果）**：通过详细遗传分析，7名个体被诊断为常染色体显性遗传病，包括NFIX突变致Malan综合征、16p11.2缺失综合征、FBXO11缺失致发育障碍、TRRAP突变、TAF4突变、14q11.2重复和2q13q14.1重复。1名个体携带PAH复合杂合突变致苯丙酮尿症（PKU），1名个体为47,XXX三X综合征。所有诊断均与已知NDD相关，且为所有9名个体提供了临床随访建议，包括转诊至专科医生、心脏超声、眼科检查、代谢检测和癌症筛查等。
**Discussion（讨论）**：本研究在严重散发性DLD个体中发现了高比例的罕见遗传变异（主要为de novo），诊断率36%与NDD和严重言语障碍（如儿童期言语失用症）相当。所有致病变异均位于已知NDD相关基因或位点，表明DLD可能并非独立病因学实体，而是更广泛NDD谱系的一部分。遗传诊断提供了直接临床意义，包括遗传咨询和针对性筛查。研究建议在临床实践中对严重散发性DLD实施三人家系外显子组或基因组测序，结合NDD基因面板和全基因组CNV分析。
**结论**：总之，本研究显示了在严重和散发性DLD个体中罕见（主要是de novo）遗传变异的高患病率，对临床护理和随访具有直接意义。本研究队列中的分子背景与其他神经发育状况高度重叠，表明在这些病例中，DLD可以被视为更广泛的神经发育障碍（NDD）谱系中的一种临床表型。总体而言，本研究结果强调了将基因检测纳入严重和散发性DLD个体常规诊断评估的重要性。
