综述：地中海饮食、生酮饮食和间歇性禁食对肥胖成人铁代谢及缺铁风险的影响：一项系统文献综述

《Nutrients》：Effects of the Mediterranean Diet, Ketogenic Diet, and Intermittent Fasting on Iron Metabolism and Iron Deficiency Risk in Adults with Obesity: A Systematic Literature Review

　　

背景/目的：尽管膳食铁摄入充足，肥胖仍与缺铁矛盾性相关，其驱动因素为慢性炎症和铁调素升高。不同的饮食模式可能对肥胖个体的铁代谢产生差异性影响，然而比较性证据仍然有限。方法：研究人员按照PRISMA 2020指南进行了一项系统文献综述。通过2025年，使用与肥胖、缺铁以及三种饮食模式（地中海饮食、生酮饮食和间歇性禁食）相关的术语检索了四个数据库（SciSpace、Google Scholar、PubMed）。研究使用七个预定义标准（三个纳入标准，四个排除标准）进行筛选，摘要筛选阈值≥4.0/5.0，全文筛选阈值≥4.5/5.0。结果：从检索到的396条记录（SciSpace n=325，Google Scholar n=57，PubMed n=14）中，去除62条重复后，对334条唯一记录进行筛选，最终纳入38项研究。无法获取全文的研究被排除。地中海饮食因其抗炎特性（ω-3脂肪酸、多酚、维生素C）和生物可利用铁来源，对铁状态似乎最具保护性。生酮饮食可能通过铁调素非依赖性机制损害十二指肠铁吸收，并限制膳食铁的多样性。间歇性禁食表现出复杂效应，可重塑铁代谢，在生理范围内增加转铁蛋白并降低铁蛋白。单纯减重通过减少脂肪组织驱动的炎症和降低铁调素，持续地改善铁状态。结论：在所考察的三种饮食模式中，地中海饮食对肥胖个体的铁状态似乎最具保护性。生酮饮食可能因限制膳食铁多样性及潜在的铁调素非依赖性吸收损害而构成最高风险。迫切需要直接比较的随机对照试验。临床医生应常规监测接受任何饮食干预的肥胖患者的铁生物标志物，包括铁调素。来自38项纳入研究的定量生物标志物数据显示，血清铁蛋白降低8–28%，血红蛋白水平保持在临床稳定范围内，IL-6（白细胞介素-6）降低15–42%。

1. 1.
   引言
   肥胖已在全球达到流行比例，影响超过6.5亿成年人，是一个重大的公共卫生挑战，具有深远的代谢、心血管和内分泌后果。矛盾的是，尽管热量摄入通常充足甚至过量，肥胖个体表现出比正常体重者显著更高的缺铁患病率。这种肥胖相关缺铁不能用膳食铁摄入差异来解释，而是由慢性低度炎症、脂肪组织功能障碍和铁稳态失调的复杂相互作用所致。其核心在于铁调素（hepcidin），这是一种肝脏衍生的肽类激素，作为全身铁代谢的主要调节因子。在肥胖中，脂肪组织扩张分泌促炎细胞因子，特别是白细胞介素-6（IL-6），刺激肝脏铁调素合成。升高的铁调素与膜铁转运蛋白（ferroportin）结合，导致其内化降解，从而阻断十二指肠铁吸收并将铁螯合在巨噬细胞和肝细胞中，导致功能性缺铁，即肥胖中的慢性病贫血表型。饮食干预是肥胖管理的基石，但其对铁代谢的差异性影响仍不明确。三种饮食模式在肥胖治疗中日益突出：地中海饮食以植物性食物、橄榄油、鱼类和适度饮酒为特征，具有抗炎特性；生酮饮食是一种高脂肪、极低碳水化合物方案，诱导营养性酮症；间歇性禁食涉及进食与禁食的周期性交替。了解哪种饮食模式对肥胖个体的缺铁风险最大或最具保护性具有重要的临床意义。
2. 2.
   背景与理论基础
   2.1. 铁稳态的铁调素中心模型
   铁稳态受到严格调控以平衡吸收、利用、储存和丢失。铁调素主要由肝细胞合成，是铁代谢的中心负调节因子。铁调素表达受铁负荷和炎症（通过IL-6和STAT3信号）上调，受缺铁、缺氧和红细胞生成需求下调。分泌后，铁调素与十二指肠肠上皮细胞、巨噬细胞和肝细胞表面的膜铁转运蛋白结合，触发其内化降解，有效阻断膳食铁吸收并阻止铁从储存中释放，导致低铁血症和功能性缺铁。

2.2. 肥胖、炎症与缺铁

肥胖的特征是慢性低度炎症，内脏脂肪组织作为活跃的内分泌器官分泌促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-6和瘦素。IL-6通过JAK2/STAT3通路直接刺激肝脏铁调素转录，形成恶性循环：铁调素升高减少铁吸收并将铁螯合在巨噬细胞中，导致低血清铁和低转铁蛋白饱和度，尽管膳食摄入充足。矛盾的是，血清铁蛋白在肥胖个体中通常正常或升高，因为铁蛋白也是一种急性期反应物，受炎症上调，使其在肥胖中成为不可靠的真铁储存指标，需要测量其他生物标志物，包括血清铁、转铁蛋白饱和度和铁调素。一项包含超过53,000名参与者的荟萃分析证实，与正常体重者相比，肥胖者血清铁显著降低，缺铁几率显著升高，且与膳食铁摄入无关。

2.3. 脂肪组织作为铁调素的来源

新证据表明脂肪组织本身可能合成和分泌铁调素，促进局部和全身铁失调。过度肥胖与血清铁调素和铁蛋白升高独立相关，与膳食铁摄入无关，其中炎症驱动的铁调素升高在女性中由细胞因子介导，在男性中由脂肪衍生激素如瘦素和脂联素介导。这种脂肪组织衍生的铁调素可能加剧全身性缺铁并促成肥胖的代谢并发症。

2.4. 减重、炎症减轻与铁稳态恢复

无论通过何种方法实现的减重，都能持续改善肥胖个体的铁稳态。一项系统综述和荟萃分析发现，饮食诱导的减重显著增加了血清铁和转铁蛋白饱和度，同时降低了铁蛋白和铁调素。减重手术研究证明，脂肪量减少导致炎症减轻、铁调素降低和铁吸收改善，强调肥胖-缺铁关系是由脂肪量和炎症机制性驱动的，并可能通过减重逆转。

2.5. 影响铁吸收的饮食因素

除铁调素调节外，膳食成分直接影响铁的生物利用度。来自动物来源的血红素铁比植物来源的非血红素铁具有更高的生物利用度。非血红素铁的吸收受抗坏血酸（维生素C）、有机酸和动物蛋白增强，受植酸盐、多酚、钙和某些纤维抑制。在超重和肥胖女性中，膳食铁吸收降低约50%，且抗坏血酸对铁吸收的增强作用仅为正常体重女性的一半，表明肥胖不仅损害铁调素介导的铁调节，还损害肠道吸收机制本身。高脂肪饮食可能通过铁调素非依赖性机制进一步损害铁吸收，降低十二指肠中二价金属转运蛋白1（DMT1）和膜铁转运蛋白的表达。

1. 3.
   材料与方法
   本系统文献综述按照PRISMA 2020指南进行。检索策略涵盖SciSpace、Google Scholar和PubMed，检索词涉及肥胖、缺铁和铁代谢标志物以及感兴趣的三种饮食模式。纳入标准包括：年龄≥18岁、BMI≥30 kg/m2（亚洲人群采用WHO西太平洋标准）的肥胖成人；评估地中海饮食、生酮饮食或间歇性禁食效果的研究；提供至少一种铁生物标志物定量数据。排除标准包括：临床前和动物研究；儿科人群；主要人群为瘦或超重且无非肥胖亚组结果的研究；未测量或报告铁状态指标的临床研究。筛选由两名研究人员独立完成，使用5分量表，摘要阶段阈值≥4.0/5.0，全文阶段阈值≥4.5/5.0。数据提取采用标准化模板，涵盖研究设计、饮食干预、铁生物标志物、主要发现、样本量和人群特征及结论。
2. 4.
   结果
   4.1. 研究筛选
   系统检索共获得396条记录，去除重复后334条进入筛选，最终38项研究纳入定性综合。排除原因包括错误人群、无铁结局、错误饮食模式、动物/临床前研究等。

4.2. 研究特征

38项纳入研究在设计、人群、干预和结局方面存在显著异质性。研究类型包括随机对照试验（RCT）、观察性/横断面研究、队列研究、系统综述和荟萃分析、叙述性综述以及实验/转化研究。地理分布广泛，样本量从小型试点研究到大样本荟萃分析不等。地中海饮食在3项主要临床研究中被明确检验；生酮饮食在1项直接人体研究和5项高脂肪饮食机制研究中被评估；间歇性禁食在1项多组学RCT和4项热量限制试验中被研究。铁蛋白是最常测量的生物标志物，其次是血清铁、转铁蛋白饱和度、铁调素、血红蛋白和转铁蛋白。

4.3. 证据综合

4.3.1. 肥胖与缺铁：基本关系

证据有力证实肥胖通过铁调素介导的机制与缺铁独立相关。一项53,000名参与者的荟萃分析显示肥胖者血清铁较低且缺铁几率较高。脂肪组织衍生的IL-6通过JAK2/STAT3信号刺激肝脏铁调素产生，阻断膜铁转运蛋白介导的铁输出，导致功能性缺铁。肥胖中的缺铁独立于膳食铁摄入，表明炎症驱动的铁调素升高是主要病理生理驱动因素。

4.3.2. 地中海饮食与肥胖个体的铁状态

地中海饮食提供多种非血红素铁来源，同时富含来自水果和蔬菜的维生素C，可增强非血红素铁吸收。估计每日膳食铁摄入量范围为12至18 mg/d。一项里程碑式的RCT比较了绿色地中海饮食、传统地中海饮食和低脂饮食，发现绿色地中海饮食（富含Mankai浮萍奶昔、核桃和绿茶）显著改善了血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度。地中海饮食的抗炎特性是其对铁代谢保护作用的核心，高ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）摄入、多酚和膳食纤维共同降低循环IL-6和TNF-α，从而减弱铁调素刺激。多项热量限制试验证明，采用地中海风格膳食成分可伴随减重降低血清铁蛋白和铁调素，改善血清铁和转铁蛋白饱和度。定量生物标志物数据显示，地中海饮食干预后血清铁蛋白降低18–28%，血红蛋白保持稳定，IL-6降低28–42%。

4.3.3. 生酮饮食与肥胖个体的铁代谢

目前尚无已发表的研究直接检验生酮饮食对肥胖人类参与者缺铁作为主要结局的影响。现有证据来自高脂肪饮食对肠道铁转运蛋白影响的机制研究、报告铁生物标志物的生酮饮食试验二次分析，以及膳食成分比较分析。生酮饮食限制碳水化合物摄入<50 g/d，导致许多富含铁植物食物被消除或严格限制。一个关键机制担忧是生酮饮食可能通过铁调素非依赖性机制损害铁吸收，动物和转化研究表明高膳食脂肪摄入降低十二指肠DMT1和膜铁转运蛋白的表达。尽管生酮饮食通常包含富含血红素铁的动物食物，且快速减重可能减少炎症和铁调素，但膳食铁多样性的限制加上潜在的吸收损害，表明生酮饮食可能在三种饮食模式中构成最高的缺铁风险。定量数据显示血清铁蛋白降低8–15%，血红蛋白适度下降0.2–0.6 g/dL，IL-6降低15–30%。

4.3.4. 间歇性禁食与肥胖个体的铁状态

间歇性禁食包括多种方案，如时间限制进食、隔日禁食和周期性长时间禁食。一项全面的多组学研究揭示了禁食期间铁代谢的复杂重塑，禁食急性升高血清转铁蛋白水平，同时降低铁蛋白，两者均在生理参考范围内。长期效应主要通过减重和炎症减轻介导。关键考虑因素是进食窗口内的膳食质量：如果以贫铁膳食选择为特征，间歇性禁食可能加剧缺铁风险。定量评估显示血清铁蛋白降低12–22%，血红蛋白保持稳定，IL-6降低22–38%。

4.3.5. 比较分析：哪种饮食构成最大的缺铁风险

基于现有证据，三种饮食模式在肥胖个体中的缺铁风险等级可排列为：地中海饮食最具保护性，间歇性禁食居中，生酮饮食风险最高。地中海饮食因其强效抗炎特性、丰富的非血红素铁来源、高维生素C含量以及在临床试验中证实的铁生物标志物改善而最为有利。生酮饮食因植物源膳食铁多样性受限和潜在铁调素非依赖性肠道铁转运损害而风险最高，但此结论主要基于机制和动物数据。间歇性禁食具有复杂的急性和慢性效应，强烈受进食窗口膳食质量调节。单纯减重始终改善铁稳态，因此差异风险谱在饮食干预早期阶段和已有缺铁或高危个体中最为相关。

1. 5.
   讨论
   5.1. 研究结果总结
   本系统综述首次全面综合比较了地中海饮食、生酮饮食和间歇性禁食对肥胖个体缺铁风险的影响。地中海饮食干预产生了最有利的铁生物标志物谱，IL-6降低幅度最大且血红蛋白完全保留。生酮饮食表现出可测量的血红蛋白下降和最小的IL-6降低。间歇性禁食在所有生物标志物上呈现中间结果。铁调素中心模型为理解这些差异效应提供了机制框架。减重本身在所有饮食模式中一致改善铁状态，突显了减少脂肪量在恢复铁稳态中的首要作用。地中海饮食中丰富的维生素C可能通过促进非血红素铁吸收提供实际优势。对于间歇性禁食，评估铁状态的时间应避免禁食期，以免将生理性低铁血症误认为病理性缺铁。

5.2. 临床意义

基于本综述证据，提出以下临床建议：在启动任何饮食干预前，应评估基线铁状态，包括血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度和铁调素；生酮饮食患者应接受确保充足血红素铁摄入的膳食咨询；鼓励所有饮食模式患者同时摄入富含维生素C的食物以增强非血红素铁吸收；在初始减重阶段每3个月重新评估铁生物标志物；对于间歇性禁食患者，铁生物标志物评估应安排在进食期进行。

5.3. 局限性

本综述的主要局限性包括缺乏直接头对头比较三种饮食模式且以铁状态为主要终点的RCT；使用的5分制筛选评分系统并非经验证工具；未前瞻性注册；排除无法获取全文的研究可能引入选择偏倚；纳入主要研究和二次来源可能导致证据重复计数；亚洲人群特定证据缺失；研究间异质性大，无法进行正式荟萃分析；观察性研究占主导限制因果推断；潜在混杂因素报告不全。

5.4. 未来研究方向

迫切需要设计良好的RCT直接比较三种饮食模式，以铁状态为主要或次要终点，并测量全面的铁生物标志物谱，包括分层分析。需要机制研究确认生酮饮食对人类十二指肠铁转运蛋白表达的影响。探索新型富铁植物食物如Mankai浮萍在不同饮食框架中的应用。

1. 6.
   结论
   本系统综述综合了关于地中海饮食、生酮饮食和间歇性禁食对肥胖成人铁代谢及缺铁风险差异性影响的现有证据。在缺乏直接比较试验的情况下，所有结论应视为假设生成性的。地中海饮食因其抗炎特性、丰富的非血红素铁来源及与维生素C共摄入，以及临床试验中证实的生物标志物改善，对铁状态最具保护性。生酮饮食可能因限制膳食铁多样性和潜在铁调素非依赖性吸收损害而构成最高风险，但此结论主要基于机制数据。间歇性禁食处于中间复杂位置，结局取决于进食窗口的膳食质量。一个统一发现是，单纯减重通过减少脂肪组织炎症和降低铁调素，始终改善铁稳态。临床医生应常规监测肥胖患者接受任何饮食干预时的铁生物标志物，并对高危人群保持特别警惕。未来研究应优先开展以铁状态为主要终点的头对头饮食试验。