综述：共济失调-毛细血管扩张症的神经退行性疾病治疗新进展

《International Journal of Molecular Sciences》：Recent Advances in Therapy for the Neurodegenerative Disorder Ataxia-Telangiectasia

　　

目前，人类遗传性疾病共济失调-毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia, A-T）尚无根治方法，临床以支持治疗为主。该疾病由ATM（ataxia-telangiectasia mutated）基因突变引发，核心病理特征包括DNA损伤应答缺陷、氧化应激、线粒体功能障碍及免疫缺陷。ATM蛋白可被DNA损伤、活性氧（reactive oxygen species, ROS）及多种其他刺激激活，进而通过磷酸化或改变细胞定位调控多个参与细胞防御通路的蛋白底物。ATM在协调细胞应激防御中发挥核心作用，是A-T症状治疗的关键靶点。现有治疗策略聚焦于增强线粒体功能与抑制炎症反应。基因治疗是更直接的干预方向，但主流的腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）载体受限于ATM基因的大尺寸而应用受限。反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASO）作为替代性基因治疗手段已逐步应用于临床，但其仅适用于符合干预标准的特定突变类型，主要通过通读提前终止突变实现功能挽救。因此，针对A-T多系统受累特点的小分子疗法研发迫在眉睫。研究人员系统梳理了上述不同治疗策略、近期A-T临床试验结果及具有转化潜力的在研方向。

1. Introduction

共济失调-毛细血管扩张症（A-T, OMIM 208990）是一种常染色体隐性遗传疾病，由ATM基因（OMIM 607585）突变导致。该综合征以进行性小脑变性、眼皮肤毛细血管扩张、支气管肺疾病、淋巴系统及其他恶性肿瘤易感性升高、免疫缺陷、不育及临床放射敏感性为核心特征，多数患者最终死于肺部疾病并发症或癌症。A-T还伴随胰岛素抵抗性糖尿病、染色体不稳定性、细胞周期缺陷及体外培养细胞对电离辐射敏感性增加。ATM在DNA损伤应答中的核心作用解释了A-T细胞的辐射超敏性与染色体不稳定性，也可能参与患者神经退行性变、免疫缺陷、减数分裂重组缺陷及癌症风险升高等病理过程。ATM经多个位点自磷酸化后，由MRE11-Rad50-NBN复合物招募至DNA双链断裂位点，使无活性的二聚体解聚激活，进而磷酸化MRE11复合物成员及调控DNA修复、细胞周期调节和转录的多种下游蛋白。此外，ROS也可通过不依赖MRE11复合物的机制激活ATM：ROS诱导两个ATM单体半胱氨酸残基间形成二硫键，置换自抑制环实现激活。糖酵解抑制、机械应力等其他细胞损伤来源也可通过氧化应激激活ATM。A-T的主要神经病理改变为小脑蚓部及半球变性或萎缩，累及浦肯野细胞与颗粒神经元，且随年龄进展。超过25%的A-T患者会发展为慢性肺病，若未规范管理可进展为支气管扩张、反复肺炎、肺纤维化及间质性肺病。免疫缺陷表现为免疫球蛋白水平降低、淋巴细胞减少、抗原受体库缩减及皮肤肉芽肿。眼球运动控制障碍包括眼动失用、眼球震颤及异常扫视。吞咽困难随神经功能衰退逐渐出现，导致进食与吞咽障碍。非酒精性脂肪肝病是近年新发现的疾病自然病程特征。此外，A-T患者还可出现生长发育异常、睡眠启动与维持障碍、认知功能改变及放疗敏感性升高。本文系统梳理A-T临床试验的最新进展及实验室疾病模型的支持性发现。鉴于A-T为多系统疾病，不同治疗手段可能优先靶向特定器官系统，因此明确药物在肝脏、肺等器官的相互作用及外周/神经免疫轴的调控机制，对症状管理与减少脱靶效应至关重要。同时，本文也关注与A-T存在临床重叠的其他中枢神经系统疾病的治疗新方法。

2. Therapeutic Targeting of the CNS

实验室研究揭示了ATM在中枢神经系统中的环境特异性功能，涉及神经传递、神经炎症及代谢调节/能量稳态。ATM的多重功能为治疗靶点筛选提供了可能，但A-T病理机制的具体细节仍不明确，部分原因是现有动物模型无法完全模拟人类神经表型——尽管近期ATM缺陷猕猴模型已显示出与人类疾病高度重叠的关键表型（生长迟缓、免疫缺陷、毛细血管扩张及运动功能障碍）。中枢神经系统靶向药物需具备跨血脑屏障能力，ATM激酶抑制剂AZD1390作为脑穿透性药物已在癌症治疗中验证了技术可行性，药物重定位（利用已知脑穿透性药物）也是可行策略。反义寡核苷酸疗法天然适合中枢神经系统递送，鞘内注射可使ASO广泛分布于中枢神经系统，包括小脑。近十年ASO临床转化进展显著，继1998年首个ASO药物福米韦生获批后，已有8款ASO获美国食品药品监督管理局上市批准。通过剪接转换纠正异常剪接突变、恢复转录本正常表达及功能蛋白水平的ASO已在先天性代谢错误治疗中应用。具有剪接转换能力的ASO在恢复功能性ATM蛋白表达中展现出潜力：研究人员建立了系统性筛选A-T剪接转换治疗的框架，临床前研究鉴定出靶向c.5763-1050A>G（英国创始人变异）和c.7865C>T等特定致病变异的ASO，约9%的A-T患者可能适用于ASO剪接调控。ASO处理可恢复患者成纤维细胞的ATM信号通路，表现为辐射诱导的下游效应因子pP53和pKAP1磷酸化挽救。ASO药物AT008（atipeksen）在临床前研究中显示出疗效，并已启动实验性N-of-1临床试验。目前仍需明确ATM功能恢复所需的剂量、递送方式、干预时机及长期安全性。ASO介导的ATM表达纠正前景良好，但该方法并非普适，需根据患者突变类型定制个性化ASO。

3. Therapeutics Targeting Mitochondria

A-T的研究已从DNA损伤修复拓展至ATM在代谢、线粒体健康及炎症中的复杂作用，催生了靶向“免疫代谢”交叉通路的新型治疗策略。细胞能量生产系统需具备动态灵活性以适应生命周期不同阶段及不同细胞/组织类型的能量需求：神经元需消耗大量能量维持突触功能、膜电位及离子通道稳态，免疫细胞需在免疫刺激后快速提升能量供应。ATM缺陷细胞在能量需求激增后ATP补充能力显著下降。关键机制研究发现，ATM缺失导致严重线粒体功能障碍及能量应答缺陷，该效应在浦肯野细胞等高能耗神经元中尤为关键。ATM可作为ATP不足的传感器：ATP耗竭时ROS生成增加，通过不依赖DNA损伤的机制激活ATM，活化的ATM磷酸化核呼吸因子1（Nuclear Respiratory Factor 1, NRF1），促进NRF1二聚化、核转位及后续电子传递链相关基因上调。ATM缺陷细胞中该通路失效，导致ATP储备能力下降。过表达NRF1的磷酸模拟突变体（T259E）可挽救Atm^?/?神经元的生物能量缺陷，验证了NRF1作为关键下游效应因子的地位。此外，小胶质细胞作为脑内常驻巨噬细胞，静息时主要依赖氧化代谢，炎症激活后切换为糖酵解，ATM参与调控这一过程中的氧化应激应答与葡萄糖代谢，但小脑及其他受累器官中特异性能量代谢缺陷的具体特征仍需进一步研究。正常条件下，ATM通过GRP75、IP3R1和VDAC1介导的内质网-线粒体接触位点调控钙转运，维持线粒体代谢并限制ROS过度生成；ATM缺失时，内质网-线粒体信号转导异常，钙稳态失衡，导致线粒体功能障碍、ROS积累及细胞死亡通路激活。Atm^?/?小鼠小脑线粒体呼吸速率升高是能量应激的早期证据，后续研究证实A-T细胞的氧化应激表型与固有线粒体功能障碍相关。ATM缺失可导致胸腺细胞固有线粒体异常、ROS水平升高、异常线粒体增多、细胞呼吸能力增强及线粒体自噬减少。线粒体靶向抗氧化剂MitoQ可降低Atm^+/?/ApoE^?/?小鼠的线粒体ROS，预防代谢综合征相关异常；线粒体靶向过表达过氧化氢酶也可减轻Atm^?/?小鼠的A-T相关病理改变。Atm^?/?小鼠线粒体DNA完整性下降与线粒体DNA修复缺陷及连接酶3蛋白水平降低相关，进一步证实线粒体功能障碍在A-T中的核心地位。

3.1. NAD⁺ and Precursor Intervention

多种抗氧化剂可纠正A-T的部分表型，其中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）最具转化潜力。基于原代大鼠神经元、秀丽隐杆线虫及Atm^?/?小鼠的研究显示，ATM缺失导致NAD⁺不足，进而引发线粒体功能障碍及线粒体自噬缺陷。补充NAD⁺或其前体可减轻A-T神经病理严重程度，改善神经肌肉功能，延缓记忆丧失并延长动物模型寿命，同时纠正DNA修复缺陷与线粒体功能障碍。后续研究证实，NAD⁺前体烟酰胺核糖（nicotinamide riboside, NR）可改善老年小鼠的淋巴谱系潜能，抑制成纤维细胞衰老，提升Atm^?/?小鼠运动功能，减轻神经退行性变与神经炎症。在线粒体内，NAD⁺依赖的sirtuins（尤其是SIRT3）通过FOXO3α激活超氧化物歧化酶2（SOD2）和过氧化氢酶（CAT），增强抗氧化防御；线粒体完整性通过蛋白质量控制（UPRmt、HSP10、LONP）、线粒体动力学（MFN、DRP1、FIS1）及PINK1-PARKIN介导的线粒体自噬维持。核内SIRT1/SIRT7-NRF1信号调控线粒体生物发生，而ATM驱动的DNA损伤应答中PARP激活会消耗NAD⁺。NR在细胞及动物模型中的成功促使研究人员开展临床试验：一项开放标签概念验证研究纳入24例A-T患者，每日口服25 mg/kg NR持续4个月，随后停药2个月。代谢组学分析证实治疗期间血浆NR代谢物水平升高；共济失调等级量表（SARA）与国际协作共济失调评定量表（ICARS）评分分别降低2.4分和10.1分，停药后改善消失。经典A-T患者血清IgG水平升高，而变异型A-T患者基线免疫球蛋白水平正常。研究局限性包括非随机、无安慰剂对照及样本量小无法分析剂量效应。另一项长期NR补充研究纳入13例患者，10例完成18个月治疗，NR耐受性良好，除1例患者外其余患者神经运动测试总分均改善，主要体现在协调子评分与眼球运动；10项肝肾生物标志物无临床显著变化，总免疫球蛋白及其亚类水平稳定；神经丝轻链（NfL）水平升高与既往报道一致。1例3.5岁反复感染患儿的个案研究显示，SARA评分从27分降至9分，粗大运动功能总评分均值从61%升至78%。总体而言，NR补充是一种简便、安全、无创的干预方式，可改善A-T患者神经运动功能，其疗效仍需大规模多中心国际安慰剂对照临床试验验证。

3.2. Triheptanoin (Dojolvi^?)

中链奇链甘油三酯庚酸甘油三酯（triheptanoin）由三个庚酸（七碳脂肪酸）与甘油连接而成，具有回补反应能力，可为三羧酸循环（TCA cycle）提供中间产物，已获批用于治疗成人和儿童长链脂肪酸氧化障碍（LC-FAOD）。A-T细胞因营养剥夺时内质网-线粒体信号转导及钙转运缺陷，对代谢应激高度敏感，可能导致线粒体功能障碍，因此可能对triheptanoin治疗产生应答。Triheptanoin的代谢产物庚酸可增强内质网-线粒体接触，促进钙转运，改善线粒体功能与线粒体自噬，提升ATM缺陷细胞及A-T患者细胞对代谢应激诱导死亡的抵抗能力。A-T细胞对有氧糖酵解的依赖增强，表现为乳酸脱氢酶（LDHA）升高、乳酸积累及乙酰辅酶A和ATP水平降低，上述异常均可被庚酸纠正，支持triheptanoin用于临床治疗。

3.3. Triheptanoin Clinical Trial

基于上述临床前证据，一项triheptanoin的2a/b期临床试验采用三臂安慰剂对照剂量递增设计（NCT04513002），主要终点为呼吸道上皮细胞死亡率，关键次要终点包括SARA、ICARS、言语与吞咽功能及新型生物标志物发现。研究共纳入31例4-37岁（中位年龄16岁）A-T患者。与安慰剂或无干预组相比，最大剂量组鼻上皮细胞死亡率显著降低（平均差=?9.7%，95%置信区间?16.0至?4.6）；SARA亚量表动功能评分改善（平均差=?5.8，95%置信区间?10.4至?1.2）；ICARS亚量表步态（平均差=?0.5，95%置信区间?0.9至?0.1）与精细运动障碍（平均差=?2.7，95%置信区间?4.3至?1.1）评分改善；言语清晰度（平均差=?12.8，95%置信区间?21.2至?4.3）与吞咽安全性（平均差=?0.9，95%置信区间?1.6至?0.3）提升。Triheptanoin给药后线粒体功能改善，生物标志物神经丝轻链及干扰素特征刺激基因评分在试验期间改善，提示其可作为疾病进展与治疗应答的监测指标。

3.4. N-Acetyl-L-Leucine

N-乙酰-DL-亮氨酸（ADLL）是亮氨酸的乙酰化衍生物，商品名Tanganil，已用于眩晕治疗多年，其疗效主要来自药理活性更高的L-对映体（NALL）。ADLL恢复前庭神经元膜电位的机制可能与直接作用于膜磷脂影响离子通道活性相关。NALL可通过激活自噬清除神经毒性成分，减少小脑及其他脑区神经炎症。脑损伤小鼠模型研究显示，NALL处理可降低促炎细胞因子IL-1β表达，改善运动技能与记忆。Sandhoff病小鼠模型中，NALL可恢复正常葡萄糖与谷氨酸代谢，增强自噬及超氧化物歧化酶（ROS清除剂）水平。Niemann-Pick C型小鼠模型中也观察到糖代谢与抗氧化代谢改变及线粒体功能改善。ADLL代谢为L-亮氨酸后可能参与神经递质合成与神经元信号转导，发挥神经保护作用。

3.5. Clinical Trials Using ADLL

一项纳入6例A-T患者的小型研究显示，ADLL可显著改善小脑体征与症状，包括精细运动功能、小脑特异性眼动障碍，并提升患者生活质量。一项多国多中心开放标签、评估者盲法前瞻性II期临床试验正在开展。1例9岁多发性硫酸酯酶缺乏症患儿的个案研究显示，ADLL耐受性良好，共济失调症状与生活质量改善。首项NALL治疗A-T的安慰剂对照随机临床试验未显示运动功能显著改善，但可减少患者恶心与便秘。而在一项2B期IB1001-303试验（NCT03759678）的随机双盲交叉扩展研究中，NALL可延缓SARA评分进展，提示疾病修饰潜力。尽管早期证据积极，仍需更大规模随机试验验证NALL在神经退行性疾病尤其是A-T中的疗效。

4. Addressing the Inflammatory Phenotype in A-T

A-T患者存在免疫缺陷，T细胞与B细胞功能异常导致IgG水平降低及CD4⁺CD8⁺成熟胸腺细胞减少，引发反复鼻窦肺感染，部分与吞咽困难及误吸相关，多数患者需免疫球蛋白替代治疗。ATM参与免疫系统的正确发育与功能调控，且其广泛的细胞保护功能缺陷导致全身慢性炎症。近期研究发现A-T患者小脑存在小胶质细胞广泛激活，提示小胶质细胞的内在激活可能通过分泌神经毒性因子驱动浦肯野细胞与颗粒细胞死亡。A-T患者处于慢性炎症状态，促炎细胞因子IL-6与IL-8水平升高，其中IL-8升高与恶性肿瘤风险及死亡率增加相关。地塞米松除影响ATM剪接外，还可促进A-T细胞的NRF2介导抗氧化应答。针对A-T细胞的促炎表型及氧化应激抵抗能力下降，类固醇治疗具有理论基础：地塞米松处理可诱导非经典剪接事件，产生截短型ATM变异体（miniATM），其保留激酶活性，可部分挽救A-T表型。治疗后代谢调控及A-T相关通路基因表达改变，进一步证实ATM在炎症信号中的调控作用。类固醇倍他米松可抑制炎症并增强氧化应激通路。早期口服倍他米松试验显示，意向治疗人群ICARS评分降低28%，符合方案人群降低31%，但显著比例的患者出现类固醇依赖及不良反应，给药方案与剂量优化成为应用障碍。为解决长期口服类固醇的副作用，研究人员开发了红细胞包裹地塞米松磷酸钠技术（EryDex），可实现药物缓慢释放，显著改善神经症状并最小化不良反应。扩展研究显示4例患者神经功能改善，该递送方式安全耐受性好；接受EryDex治疗的患者外周血单个核细胞中可检测到截短型ATM转录本（ATMdexa1，miniATM），其表达与低剂量地塞米松的临床应答相关。Quince Therapeutics基于药代动力学模型优化了eDSP（原EryDex）平台，显示输注后短期内药物达峰，随后维持20-30天治疗窗且无蓄积。ATTeST III期试验显示eDSP耐受性良好，可延缓所有年龄组A-T患者神经功能恶化。但后续“评估EryDex对A-T受试者神经效应”的III期临床试验（NEAT，NCT06193200）未达到主要及次要终点，Quince Therapeutics已终止eDSP在A-T中的进一步研发。独立研究显示eDSP治疗未引发代谢、内分泌问题或肾上腺功能不全，患者身高增长得以保留，但部分患者出现低血清铁，需进一步研究。相关研究还发现地塞米松暴露后miniATM蛋白可作为疾病生物标志物。

5. Ongoing Research with Small Molecule Therapies for A-T

5.1. Modulation of ATM and Its Protein Kinase Activity

恢复ATM功能（即使部分恢复）是核心治疗目标，因ATM蛋白及残留激酶活性与患者轻表型及更长生存期相关。ATM基因编码区长达9.2 kb，对传统基因治疗的载体容量构成挑战。由于进行性共济失调需在关键时间窗将ATM基因递送至小脑浦肯野细胞或其他支持细胞，该时间窗的识别仍是难点。CRISPR/Cas9辅助基因校正已在携带复合杂合外显子错义/移码突变及纯合剪接受体突变的A-T患者诱导多能干细胞中恢复功能性ATM等位基因，单等位基因校正即可恢复约50%全长ATM蛋白表达，重建DNA损伤诱导的ATM激活及下游底物磷酸化，降低放射敏感性、线粒体ROS生成及氧化应激诱导凋亡，为研究ATM在衰老及A-T发病中的作用提供了工具。分裂内含肽介导的蛋白质反式剪接是新兴策略：通过两个独立慢病毒载体表达ATM片段，双内含肽慢病毒载体可在成纤维细胞中发生反式剪接，重构全长功能性ATM蛋白，恢复ATM缺陷细胞的ATM依赖性磷酸化事件。该策略在ATM缺陷小鼠造血干细胞中也成功应用，纠正了淋巴系统特异性缺陷，延长了生存期并降低淋巴肿瘤风险。但上述载体向脑内递送仍是重要挑战。细胞穿透肽纳米颗粒系统可实现ATM向脑内递送，结合CRISPR基因编辑技术可纠正患者细胞及小鼠小脑区域的A-T放射敏感性。基于PiggyBac转座子系统的辅助依赖性腺病毒载体可整合ATM基因，在ATM缺陷细胞系中实现与内源性水平相当的ATM表达，有效恢复放射敏感性，均为ATM递送治疗的未来转化奠定基础。

5.2. Drug Screening and Repurposing for Restoration of ATM Function

INSMED正在开发合成救援平台，旨在识别受损生物学通路之外的潜在药物靶点——基因通过调控网络相互作用影响疾病进程，例如经典非同源末端连接蛋白（LIG4、XRCC4、XLF）或BRCA1-A复合物编码基因失活可通过合成救援减轻ATM缺陷细胞中TOP1和PARP抑制剂的毒性，提示ATM功能为防止毒性DNA末端连接的调控节点。除基因替代外，增强A-T细胞DNA损伤应答也是重要方向。近期针对约6000种化合物的高通量药物重定位筛选，鉴定出8种可选择性上调A-T诱导多能干细胞中DNA损伤应答（损伤诱导的CHK2磷酸化）的化合物，其中4种（苯扎明（抗炎）、卡巴托芬坦（镇咳）、双环维林（抗胆碱能）、地普托品（抗组胺））通过细胞热位移分析显示出缓解A-T神经症状的潜在价值。

5.3. UFMylation and ATM Activation

DNA损伤后ATM激活依赖MRE11复合物在DNA双链断裂位点的招募，涉及ATM自磷酸化与乙酰化。最新研究显示Mre11发生UFMylation（类泛素化修饰）是ATM最佳激活、同源重组修复及基因组完整性维持的必要条件。DNA损伤后UFL1连接酶介导组蛋白H4发生UFMylation，进而招募Suv39h1和Tip60蛋白，诱导ATM磷酸化UFL1 E3连接酶活性，形成ATM激活的正反馈环路。STK38激酶含UFM1结合基序，可识别单甲基化H4 Lys31，招募Suv39h1至DNA双链断裂位点，诱导H3K9三甲基化及Tip60激活，促进ATM激活。UFM1特异性肽酶2（UFSP2）可去除UFMylation修饰，抑制ATM激活：静息状态下UFSP2结合MRE11复合物，DNA双链断裂后ATM磷酸化UFSP2使其解离，蛋白磷酸酶WIP1去除UFSP2磷酸化后，UFSP2被招募至DNA双链断裂位点，去UFMylate H4并抑制ATM激活。

5.4. Modulating Glutamate

A-T细胞代谢谱显示其燃料利用改变，高度依赖谷氨酰胺作为TCA循环的能量来源，该脆弱性为靶向氨基酸平衡的治疗策略提供依据。α-酮戊二酸（α-KG，谷氨酰胺的α-酮酸骨架）可减轻谷氨酰胺依赖及浦肯野细胞变性。N-乙酰半胱氨酸（NAC）可提高Atm-null小鼠生存率，其核心机制与代谢调控相关：ATM功能缺失导致CD98HC（胱氨酸/谷氨酸反向转运体x_c^?的伴侣蛋白）磷酸化缺陷，反向转运体膜 trafficking 障碍，细胞内谷氨酸毒性积累。NAC提供限速底物半胱氨酸，促进谷胱甘肽（GSH）合成，绕过反向转运体缺陷，减少谷氨酸积累，通过重新平衡细胞内谷氨酸池挽救A-T表型（如葡萄糖不耐受、脂肪肝）。谷氨酸是脑内重要回补氨基酸，通过谷氨酸脱氢酶及转氨酶生成α-KG，进入TCA循环支持ATP生成、氧化还原平衡及脂质、核苷酸、氨基酸合成，在葡萄糖代谢应激条件下尤为关键。谷氨酸同时是中枢神经系统关键神经递质，其稳态由星形胶质细胞通过转运体（SLC1A2/SLC1A3）及谷氨酰胺合成酶调控；谷氨酸通过SLC25A22和SLC25A18转运至线粒体内膜，调控回补通量，生成NADH，支持苹果酸-天冬氨酸穿梭及NADPH生成，参与ROS缓冲与GSH合成；但中枢神经系统谷氨酸失控可引发兴奋性毒性。

5.5. Read Through Compounds for Premature Stop Codons

ATM基因无义突变导致的提前终止密码子约占A-T所有突变的30%，因此诱导提前终止密码子通读、恢复全长蛋白翻译的小分子化合物是潜在治疗方向。氨基糖苷类及非氨基糖苷类化合物已在包括A-T在内的多种疾病模型中显示出通读效应。高通量筛选鉴定出GJ071和GJ072两种新型衍生物，可在细胞水平诱导全长ATM蛋白生成，提升电离辐射后细胞存活率。后续研究构建了Atm(nonsense)与Pptx(knockout)双突变小鼠模型，表现为小脑分子层萎缩相关的共济失调、浦肯野细胞膜电容降低及动作电位阈值下降，同时存在胸腺细胞早期发育及T细胞成熟缺陷，胸腺癌易感性高。小分子通读化合物GJ103可恢复脾脏及小脑中的ATM表达，该模型为测试通读化合物及其他潜在疗法（如抗氧化剂、triheptanoin、NR、NALL、倍他米松）提供了宝贵的临床前平台。

5.6. ATM Substrates—Molecular Chaperones

热休克蛋白（HSPs）作为分子伴侣亚群，参与蛋白折叠、组装、稳定及降解，维持包括神经系统在内的组织稳态，也参与细胞恶性转化。其在对抗神经炎症与蛋白聚集中的作用对神经退行性疾病进展至关重要。HSPs及其他伴侣蛋白参与ATM介导的氧化应激及其他应激应答：ATM缺陷细胞线粒体功能障碍与ROS积累导致氧化DNA损伤、PARP过度激活及蛋白聚集。氧化应激条件下，ATM磷酸化HSP27，促进其与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）结合，增强G6PD活性，刺激磷酸戊糖途径（PPP），通过促进NADPH生成及核苷酸合成参与DNA损伤修复，发挥细胞保护作用。HSP90活性是受体酪氨酸激酶HER2等癌基因稳定的必要条件：ATM磷酸化HSP90β T297位点，增强其与HER2的结合能力，稳定HER2并促进致癌潜能；非磷酸化突变体A297则降低HER2相互作用，诱导HER2泛素化降解，减少HER2过表达细胞活力。ATM对HSP90旁系同源物GRP94的磷酸化则抑制其向质膜转位，减少HER2和EGFR等受体酪氨酸激酶的稳定：GRP94通常定位于内质网，应激条件下N-糖基化及构象改变使其转位至质膜作为支架蛋白稳定受体分子；ATM磷酸化抑制该转位，而ATM缺陷细胞中GRP94及致癌受体水平升高，可能解释A-T患者癌症易感性升高。该机制也参与小胶质细胞激活调控——A-T中小胶质细胞激活缺陷可能与GRP94调控异常相关。IP3R1-GRP75-VDAC1复合物定位于线粒体相关膜（MAM），是内质网-线粒体钙信号转导及细胞命运调控的关键节点：ATM缺陷细胞中GRP75无法组装该复合物，导致营养应激下钙释放与摄取障碍，引发线粒体功能障碍；triheptanoin代谢产物庚酸可增强ATM缺陷细胞中该复合物介导的内质网-线粒体接触，成为triheptanoin临床试验的理论基础。

5.7. Employing Model Systems to Study the Cellular Phenotype in A-T

现有A-T模型中，仅近期报道的猕猴模型可模拟进行性小脑萎缩及浦肯野细胞丢失。多种Atm缺陷小鼠模型虽具备A-T患者部分表型，但无进行性神经退行性变，表现为行为学测试成绩下降、小脑病理改变、体外培养神经元死亡、神经网络同步持久性降低、血管异常及黑质-纹状体等通路变性，但无浦肯野细胞缺陷；体外培养中Atm^?/?小鼠小脑浦肯野细胞存活时间短于Atm^+/+小鼠，添加氮氧自由基抗氧化剂CTMIO可防止浦肯野细胞死亡并促进树突发生。Atm^?/?大鼠模型无小脑萎缩，表现为瘫痪及脊髓萎缩，伴运动神经元显著丢失及脊髓小胶质增生；倍他米松可延长其生存期，抑制小胶质激活，减少神经炎症改变及运动神经元丢失。小脑组织研究证实A-T患者存在小胶质细胞异常激活，可能是神经退行性变的重要驱动因素：A-T尸检小脑单细胞核RNA测序显示小胶质细胞激活具有细胞内在性，驱动小脑神经元死亡；小胶质细胞是脑内ATM表达最高的细胞类型，其促炎基因程序激活在小脑中较皮层更显著，提示靶向小胶质细胞上游激活过程可能是神经退行性变干预的新策略。果蝇ATM突变体中胶质细胞Relish（NF-κB超家族成员）激活足以导致神经退行性变。猪A-T模型可见小脑病变但无神经退行性变证据。上述猕猴模型具备A-T核心特征（生长迟缓、淋巴细胞减少、甲胎蛋白升高、眼皮肤毛细血管扩张、放射超敏性、小脑萎缩、浦肯野细胞丢失及小脑变性），是研究A-T神经病理及开发治疗策略的关键工具。

5.8. In Vitro Model Systems of the CNS for A-T

多个研究团队已成功构建A-T患者诱导多能干细胞（iPSCs），可提供无限量且能分化为所有胚层谱系的细胞来源。其核心应用包括定向分化为小脑神经元，构建二维单层培养或自组织三维类器官。小脑类器官作为体外模型，可模拟人类小脑发育与疾病的关键特征，弥补动物模型与患者组织研究的鸿沟：三维培养可重现小脑结构特征，包括浦肯野样神经元、颗粒细胞及支持性胶质群，以及早期发育阶段的成熟程序时序。该类培养系统有助于解析A-T的发育机制，支持大规模药物筛选，也为再生疗法开发奠定基础。

5.9. Clinical Progress with Other Ataxias

在其他遗传性共济失调的治疗进展中，策略聚焦于疾病修饰与症状药物治疗。Friedreich共济失调（FRDA, OMIM 229300）同样存在氧化应激与线粒体功能障碍，NRF2激活剂omaveloxolone（Skyclarys）近期获FDA批准，MOXIe随机试验显示其可显著改善神经功能，成为首个获批的共济失调特异性药物。针对frataxin表达的基因与蛋白靶向策略（包括表观遗传调控、基因替代、铁螯合/抗氧化剂）正在研究中（如干扰素γ、烟酰胺、CoQ10/艾地苯醌）。脊髓小脑性共济失调（SCAs）的症状治疗试验探索了利鲁唑，小规模双盲研究显示其可降低共济失调严重度评分，其他重定位药物尚未获得一致的疾病修饰效应。针对多聚谷氨酰胺SCAs的反义寡核苷酸及RNA靶向疗法处于早期阶段，体现了精准医疗的治疗方向。

5.10. Combination Therapy for A-T

ASO及其他基因疗法仅适用于特定A-T患者，亟需开发普适性治疗策略。鉴于A-T的多系统进行性特点，联合治疗可能成为必要方向，覆盖不同器官系统及上述多类干预手段。例如庚酸（C7）与NR联合，可分别靶向中心碳代谢的不同分支发挥协同效应。近期ALS患者iPSC来源运动神经元的大规模药物筛选显示，97%既往临床试验药物单药测试无效，但联合测试发现巴瑞替尼、美金刚与利鲁唑联用可通过协同作用促进神经元存活，为A-T联合治疗提供了参考范式。

6. Conclusions

目前A-T尚无根治方法，但基因技术进步与临床试验结果为近期开发有效疗法提供了证据。现有试验设计多样，主要聚焦于纠正线粒体功能（triheptanoin、NR）及炎症表型——二者被认为是疾病进展的关键驱动因素。尽管尚未实现治愈，这些干预已显著提升患者生活质量，改善平衡与协调能力、言语功能，提升能量水平、自信心及独立性。未来仍需更大规模临床研究验证现有疗法的长期获益，并探索联合治疗及新型靶点的转化潜力。