《Cancers》：Navigating Uncharted Waters: Steering the Course and Confronting Challenges of Brain Metastases in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer
脑转移瘤是非小细胞肺癌（NSCLC）管理中的主要临床挑战，尤其是在携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者中，它们构成了发病率和死亡率的主要原因。近年来，局部治疗和全身治疗均取得了显著进展。然而，管理中枢神经系统（CNS）疾病仍然复杂，涉及治疗最佳排序、耐药机制、寡进展、血脑屏障（BBB）的作用、诊断策略以及脑肿瘤微环境的影响等挑战。尽管取得了进展，非小细胞肺癌的脑转移瘤仍是一个未满足的需求。局部治疗如放疗有效，但存在长期神经学副作用的风险，而脑转移瘤的数量和负荷仍是关键预后因素。即使在多发脑转移瘤患者中，也可考虑手术切除以改善临床状态、促进进一步治疗并提高生存率和生活质量。随着全身治疗延长了生存期，优化治疗疗效与生活质量之间的平衡变得至关重要。在应对这些复杂的临床决策时，纳入患者视角是必要的。
**3.1. 对EGFR突变非小细胞肺癌（EGFRm NSCLC）的脑转移（BM），应优先选择全身治疗还是局部治疗？**
EGFRm NSCLC对中枢神经系统（CNS）有明确的易感性，高效CNS穿透性全身治疗的引入显著重塑了BM的治疗模式。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），尤其是奥希替尼（osimertinib），与早期药物相比，表现出更优的血脑屏障（BBB）穿透性、更高的颅内缓解率，并延长了颅内无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。对于无症状的小体积或多发BM患者，CNS活性TKI作为一线全身治疗被广泛推荐，因为它同时处理颅内和颅外疾病，并常常允许安全地推迟颅脑照射。当奥希替尼80mg治疗出现颅内进展时，当代专家共识主张继续使用奥希替尼并加入立体定向放射外科（SRS），而非立即启动全脑放疗（WBRT）。在特定情况下可考虑剂量递增至160mg，对于脑膜转移（LMD），在临床判断和可用性支持时通常首选。联合全身治疗进一步扩展了CNS疾病控制的选择。FLAURA2试验显示，在奥希替尼基础上加用化疗显著降低了CNS进展，并显著提高了可测量病灶（≥1cm）的CNS完全缓解率（48% vs. 16%）。类似地，MARIPOSA试验报告，与奥希替尼相比，一线阿米万他单抗（amivantamab）联合拉泽替尼（lazertinib）延长了颅内持久性，并将3年颅内进展风险减半，尽管颅内客观缓解率（ORR）相当。这些数据突显了含抗体CNS活性方案的兴起，并在临床适当时支持优先使用CNS穿透性全身分子。
局部治疗在需要立即减压或高精度局部控制时仍至关重要。SRS是有限颅内疾病以及有症状或大病灶伴占位效应的首选方式，因为它提供高局部控制率同时保留未受累脑组织。神经外科切除仍适用于可及且引起占位效应或需要组织学确认的病灶。相比之下，WBRT虽然对广泛颅内受累有效，但由于其有充分记录且常不可逆的神经认知后遗症，其作用日益受限。因此，WBRT通常保留用于不适合局部技术的弥漫性CNS疾病。真实世界数据显示，先期EGFR-TKI联合延迟放疗与较差的OS相关。相反，立体定向放射外科后接EGFR-TKI产生了最长的OS，同时避免了与全脑放疗相关的神经认知衰退风险。然而，纳入现代CNS穿透性药物的分析结果具有异质性。一些报告显示，在CNS穿透性TKI基础上增加先期SRS无明显OS优势。其他研究，包括TURBO试验，显示先期SRS改善了CNS进展时间和局部控制，尤其是对于≥1cm的病灶。这些发现共同表明，病灶大小（特别是≥1cm）、症状负荷和预期生存是决定先期局部治疗是否比单一全身治疗提供额外生存或生活质量获益的关键决定因素。
CNS寡进展，定义为在全身疾病控制良好的情况下出现有限的颅内进展，已成为一种常见的临床模式，因为全身治疗实现了持久的颅外控制。尽管最佳管理策略仍不确定，但来自其他癌基因驱动恶性肿瘤（如人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌）的证据支持将局部治疗与当前有效全身治疗相结合。这种方法旨在保留颅外疾病控制并延迟全身治疗的彻底更换。在此背景下，局部治疗可包括对进展部位的SRS，或对选定的病灶进行神经外科切除后对切除腔进行SRS。当最终因广泛耐药而需要更换全身治疗时，在启动新药前完成局部放疗通常是谨慎的，以最小化重叠毒性并优化局部控制。这种选择性局部干预的生物学原理得到以下证据支持：BM常表现出与原发性或颅外部位不同的基因组谱，包括更高的肿瘤突变负荷、更大的基因组改变比例、更频繁的全基因组重复以及细胞周期通路改变的富集。这些基因组和微环境差异表明，颅内病灶可能经历独立的克隆进化，这可能解释了为什么即使全身疾病得到良好控制，部分患者仍需要特定部位的局部干预。
放射相关神经毒性是需要仔细权衡的主要权衡因素，尤其是在有效全身治疗延长生存期的情况下。WBRT与可测量的神经认知功能下降和生活质量降低相关，这些影响对预期寿命较长的患者至关重要。尽管SRS对整体认知功能的损害较小，但并非没有风险：局灶性放射性坏死、症状性水肿以及多次或重复治疗的累积毒性可导致显著发病率。鉴于当代全身药物的CNS活性增强，在临床适当时推迟或避免颅脑照射以减少晚期神经毒性的理由越来越充分。当无法避免WBRT时，应采用海马回避技术和神经保护药物（如美金刚）以减轻认知衰退。
尽管取得了上述进展，仍存在几个关键证据缺口。需要前瞻性随机试验来确定在强效CNS穿透性全身方案背景下，哪些患者能从先期局部治疗中获得OS获益，并确定抗体加TKI组合能否在选定队列中可靠地避免放疗需求而不损害长期结局。需要明确解决BM独特基因组学的生物标志物驱动研究，以优化局部干预的患者选择并阐明颅内耐药机制。机制性临床前工作还应阐明TKI联合放疗方案在EGFRm疾病中是否产生相加或协同抗肿瘤效应。在临床实践中，治疗选择应在多学科肿瘤委员会内个体化，考虑病灶大小和数量、症状严重程度、体能状态、预期生存、耐药生物学和患者偏好。
总之，对于大多数EGFRm NSCLC和有无症状或小体积多发BM的患者，初始管理应优先使用CNS穿透性药物（第三代TKI和新兴CNS活性抗体组合）的全身治疗。这些药物同时靶向颅内和颅外疾病，同时最小化即时暴露于放射及其相关神经认知风险。先期局部治疗，包括手术切除或对于不可切除病灶的立体定向放疗，通常仍推荐用于有症状、大体积或危及生命的脑转移瘤患者。虽然SRS对较小靶区有效，但较大体积通常需要分次以降低放射性坏死风险并减轻病灶周围水肿的加重。对于选定的有限颅内疾病患者（特别是病灶≥1cm），也应强烈考虑局部巩固治疗，因为持久的局部控制可能带来临床获益。WBRT应保留用于弥漫性、不可切除的颅内疾病，并在使用时结合神经保护策略。最终，迫切需要多学科、生物标志物驱动的决策和前瞻性临床试验，以在高效CNS穿透性治疗时代优化先期SRS与全身治疗优先策略之间的选择。
**3.2. 新型全身治疗能否替代放疗治疗EGFRm NSCLC的未治疗脑转移？**
EGFRm NSCLC患者BM发生率显著较高，可达70%，远超EGFR野生型NSCLC。当前治疗方案包括EGFR TKI、WBRT、SRS和化疗；最佳管理和排序仍未明确。新一代EGFR TKI，如奥希替尼，已证明改善了BBB穿透性并具有显著颅内活性，这可能有助于改善OS。然而，BM仍是主要临床挑战，显著加重疾病负担和不良结局。
近期，抗体类方案，包括抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞衔接器和双特异性抗体，已成为管理EGFRm NSCLC伴BM的有前景选择。人类表皮生长因子受体3（HER3）在NSCLC的BM中频繁过表达（73%），在乳腺癌中也是如此（75%），常超过颅外部位的表达水平。这使其成为关键靶点，特别是因为HER3已被证明促进癌细胞在CNS的定植。尽管ADC的CNS疗效数据仍然有限（在癌基因驱动NSCLC中是一个关键考虑因素），近期临床试验显示了有希望的结果。在HERTHENA-Lung01试验中，patritumab deruxtecan在30例基线未治疗BM患者中显示出33%的颅内ORR。该试验中无LMD的晚期EGFRm NSCLC患者的中位OS为11.9个月，而LMD患者的独立队列中位OS为10.5个月。TUXEDO-3试验和PARAMETer试验正在进行进一步研究。然而，patritumab deruxtecan未被批准用于NSCLC治疗（HERTHENA-Lung02未达到关键次要终点），这限制了其在临床环境中的应用。
类似地，在奥希替尼失败后，正在探索靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的生物标志物非依赖性策略。在TROPION-Lung05研究中，datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在基线BM状态不同的患者中显示出相当的全身疗效。在可测量颅内病灶患者中，ORR为22%（EGFRm中为18%），疾病控制率为72%。临床前模型表明Dato-DXd能穿透BBB介导这些效应，值得在TUXEDO-2和DATO-BASE等试验中进一步研究。Dato-DXd基于TROPION-Lung05和TROPION-Lung01已获得FDA批准用于既往治疗过的EGFR突变NSCLC。
双特异性EGFR/MET抗体阿米万他单抗（amivantamab）显示出强大的颅内疗效。在MARIPOSA-2试验中，阿米万他单抗联合化疗显著延迟了CNS复发。在未接受过放疗的BM患者中，阿米万他单抗-拉泽替尼-化疗组的中位颅内PFS为11.1个月，而化疗组为6.3个月。阿米万他单抗联合拉泽替尼还对出现新发或进展性脑或脑膜转移的患者显示抗肿瘤活性。BM患者ORR为50%，中位PFS为5.8个月，中位OS为17.4个月。LMD患者ORR为33%，中位PFS为7.8个月，中位OS为14.4个月。尽管阿米万他单抗是大分子，但其表现出临床疗效，可能通过直接抗肿瘤效应和/或免疫介导机制介导，挑战了传统上认为大抗体通常缺乏BBB穿透性的观点。全球监管批准支持阿米万他单抗方案用于EGFR突变NSCLC。
ICIs在缺乏可操作改变的脑转移NSCLC患者中的疗效为概念验证提供了证据，即治疗性抗体可以实现有意义的颅内活性，支持在此背景下开发其他抗体类方法。通过阻断抑制性通路，ICIs如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗增强免疫应答。在NSCLC伴BM患者中，ICIs显示出显著疗效，有研究报告无症状BM患者的疾病控制率为39%。
大分子的疗效挑战了历史上BBB对抗体不可渗透的教条。证据表明，在BM患者中，BBB固有地受损，形成“血-肿瘤屏障（BTB）”。这种异质性血管的标志是神经血管单元破坏、转运蛋白表达改变和星形细胞终足连接丧失。重要的是，尽管BBB破坏可能促进药物递送，但通透性在脑转移瘤间高度异质，不一定能提供足够的颅内药物暴露或转移灶内均匀的药物分布。这种结构妥协可能促进治疗性抗体的通过。此外，ICIs与抗血管生成药物如贝伐珠单抗的联合治疗可能通过使肿瘤血管正常化进一步增强药物递送。贝伐珠单抗通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）抑制血管生成，并在临床前研究中显示出抑制已建立BM生长的前景。从临床角度来看，当需要减少瘤周血管源性水肿时，这种联合特别有价值。由于皮质类固醇可降低ICIs的疗效，贝伐珠单抗联合ICI方案是管理水肿而不损害免疫应答的关键替代方案。
在广泛考虑将这些新分子作为放疗替代方案之前，需谨慎行事。ADC的CNS疗效数据仍然有限，这些药物与TKI、化疗或放疗的最佳整合仍是一个开放问题。多种新型药物和联合方案正在研究中，包括III期研究中的zipalertinib、sunvozertinib、furmonertinib，以及奥希替尼联合savolitinib等，也显示出令人鼓舞的脑部活性。几种ADC方案，包括izalontamab brengitecan、sacituzumab tirumotecan和telisotuzumab adizutecan，仍在评估中，预计在此背景下将有更多临床数据。然而，向抗体类方案的转变提供了一条潜在途径，以减少与重复放疗相关的累积神经毒性，同时改善颅内控制。随着研究的发展，阐明这些药物的作用对于优化治疗策略至关重要。
**3.3. 液体活检能否指导EGFRm NSCLC中BM和LMD的管理？**
液体活检是指一组微创技术，用于分析血液或脑脊液（CSF）等体液中检测到的生物标志物，如游离DNA（cfDNA）、细胞外囊泡、微小RNA（miRNA）、循环肿瘤细胞（CTC）和肿瘤衍生代谢物。虽然EGFR通路激活在15%至40%的NSCLC病例中驱动肿瘤发生，但脑转移部位与原发性肿瘤高度不同，尽管共享共同祖先。在全身疾病背景下，血浆中的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平对无病生存和远处转移无生存具有强烈预后意义，并作为微转移的指标。然而，由于BBB，无法对CNS疾病做出可靠推断。数据表明，“ctDNA脱落”（在血浆中检测到驱动EGFR突变）与BM发生率较高相关。相反，在奥希替尼治疗前后为“非脱落者”且无BM的患者显示出更长的进展后生存期。尽管如此，对于稳定或活动性BM患者，使用血浆液体活检指导治疗的数据仍然有限。
一个特别具有挑战性的情况出现在转移局限于脑或LMD的患者中，由于BBB，血浆液体活检常常失败。在这些病例中，CSF正成为一种有价值的替代方案。其靠近脑肿瘤且低基线细胞性降低了背景噪声，与血浆相比增强了检测肿瘤衍生物质的敏感性。研究表明，CSF ctDNA在CNS进展期间提供了更全面的驱动基因谱。例如，在LMD病例的CSF中检测到85.5%的EGFR突变，包括16.1%的T790M。比较研究显示，CSF中EGFR检出率为82%，而匹配血浆中为45%，对间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS原癌基因1受体酪氨酸激酶（ROS1）也观察到类似的优越性。此外，CSF中突变等位基因频率显著更高，一些研究报告CSF样本中驱动突变检出率达100%。因此，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南指出，当可用时，对于脑膜疾病患者，CSF液体活检可被视为常规CSF细胞学的辅助手段。
CSF在LMD中的作用是多方面的。CSF细胞学仍是评估疑似LMD的既定诊断方法。然而，敏感性可能较低，通常需要多次取样（最多三次）以提高诊断效率。在大约25%的病例中，阳性细胞学结果与临床特征或生化标志物（如葡萄糖和蛋白）不一致。当细胞学阴性但临床上仍高度怀疑时，CSF ctDNA分析变得至关重要。它可以揭示血液样本遗漏的可操作突变，并在磁共振成像（MRI）不确定时提供恶性证据。相反，血浆液体活检尚未达到足够的诊断准确性用于LMD，目前不推荐。
CSF分析对于定制靶向治疗至关重要。基因分型可以识别耐药机制，如T790M或特定的EGFR 19号外显子缺失，比血浆更准确地指导治疗策略。例如，BLOSSOM试验证明了奥希替尼80mg在LMD中的颅内疗效，药代动力学分析显示CSF与游离血浆之比为22%。类似地，阿米万他单抗联合拉泽替尼显示出前景，64%的LMD患者CSF中循环肿瘤细胞减少。尽管头对头比较有限，但CTC的单细胞测序可能比游离DNA更好地表征突变多样性。然而，解释CSF结果需要谨慎。颅外耐药机制不能在不直接证据的情况下假定存在于CNS中。此外，TKI治疗下的CNS进展可能源于低药物暴露而非真正耐药，这可能支持在全身治疗的同时继续使用高BBB穿透性TKI。
尽管有前景，CSF分析面临挑战。技术因素，包括取样部位、体积和处理，影响准确性。解释CSF游离DNA很复杂；分子变异可能反映克隆随机性而非主要驱动因子，而“血浆的经验”警告高变异等位基因频率可能提示非肿瘤来源。此外，纵向CSF评估是侵入性的，通常不可行。LMD的疗效评估仍然具有挑战性，因为缺乏经过验证的影像学标准，且难以区分癌症进展与神经毒性或合并症。从实际角度出发，血浆和CSF液体活检的临床角色有显著差异，应被视为互补。从临床角度来看，血浆和CSF液体活检为EGFRm NSCLC伴CNS受累患者提供互补信息。血浆ctDNA对于全身疾病监测和识别CNS外耐药机制仍然有用。鉴于其微创性、易采集和适合系列评估，血浆ctDNA仍然是常规临床实践中首选的液体活检方法。然而，其检测孤立CNS进展的能力因BBB而受限。相比之下，CSF ctDNA更准确地代表了脑转移和脑膜疾病的分子景观，从而在CNS进展时改善了对可操作改变和耐药机制的检测。尽管如此，CSF取样需要腰椎穿刺，使其更具侵入性，且对于常规纵向监测不太实用。因此，血浆ctDNA最适合全身疾病监测，而CSF ctDNA在诊断CNS进展、表征BM和LMD的分子景观以及识别CNS特异性耐药机制方面可能特别有价值。总体而言，液体活检，特别是ctDNA分析，为监测EGFRm NSCLC伴CNS受累患者的疾病进展和指导治疗提供了一种微创方法。尽管在标准化和敏感性方面仍存在挑战，将CSF分析整合到临床实践中是优化这一复杂患者群体管理的重要一步。
**3.4. 如何改善全身治疗的中枢神经系统穿透性？**
CNS治疗药物的开发因BBB而面临挑战，BBB是一个复杂的界面，通过调节营养物质（如氨基酸、葡萄糖）的通过同时阻止有害分子（如神经毒素）进入来维持CNS稳态。然而，BBB也限制某些药物和大分子生物制药进入脑部。例如，在肠外给予治疗性抗体后，其在脑中的浓度仅为血浆水平的0.01–0.10%。这些低水平的脑内抗体在某些情况下仍可能产生药理学效应，取决于分子靶点和抗体相互作用动力学。然而，在许多情况下，实现更高的脑内抗体浓度将是有利的，可减少所需剂量并提高治疗指数。
BM是EGFRm和ALK融合NSCLC的标志，与EGFR野生型病例相比，具有更高的脑受累倾向。其存在对临床结局产生负面影响，因为接受第一代或第二代TKI治疗的患者常经历更短的PFS。改善全身治疗的CNS穿透性对于有效管理BM和LMD至关重要，尤其是在EGFRm患者中。对于治疗转移性脑病，BBB通透性被认为是提高临床疗效的理想特性。为癌基因定义的NSCLC开发脑穿透性分子是一个活跃的研究领域。
具有增强CNS穿透性的新型TKI的出现导致了对伴有BM的NSCLC患者治疗模式的转变。这些新一代TKI在临床前和临床研究中显示出有前景的颅内活性。例如，ALK抑制剂如阿来替尼（alectinib）、劳拉替尼（lorlatinib）和布格替尼（brigatinib），以及第三代EGFR抑制剂奥希替尼、拉泽替尼和奥莫替尼（aumolertinib），与早期药物相比，显示出改善的CNS穿透性和疗效。其中一些药物在具有可靶向分子改变的患者中达到了70–80%的CNS ORR。值得注意的是，高剂量脉冲疗法已被探索用于改善CNS穿透性。在一个病例研究中，高剂量脉冲克唑替尼（crizotinib）（1000mg/天）以隔日给药方案（一天用药，一天停药）导致一名伴有多个颅内转移灶的NSCLC患者出现显著CNS反应并延长了神经学进展时间。根据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）专家共识建议，对于奥希替尼80mg治疗后出现颅内进展的患者，标准方法是继续使用当前剂量的奥希替尼。如果可及，可考虑增加奥希替尼剂量至160mg。这种方法可能有助于克服与CNS转移相关的药代动力学和生物动力学耐药。
某些临床使用的EGFR TKI的有限脑穿透性可能归因于其理化性质，这些性质超出BBB穿透性的最佳范围，包括分子量、氢键供体和受体、极性表面积和可旋转键。这些性质也影响与P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的相互作用，两者都是BBB上的关键外排转运蛋白，进一步限制了药物在CNS中的暴露。
鞘内给药是另一种方法。在一项回顾性队列研究中，23例伴有LMD的NSCLC患者接受新型EGFR-TKI福莫替尼（furmonertinib）鞘内给药联合甲氨蝶呤或培美曲塞治疗，中位PFS为10.8个月，中位OS未达到。尽管并非专门针对NSCLC患者，但已有几种策略出现以增强药物递送至CNS，包括靶向治疗、创新药物递送系统以及暂时性破坏BBB的技术。一种有前景的方法使用设计用于穿越BBB的靶向治疗。例如，对新一代EGFR-TKI如佐利替尼（zorifertinib）的早期研究（自2024年起在中国获批）显示出与第一代TKI如吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）相比改善的CNS穿透性。这些新一代药物可能对发生BM的EGFRm NSCLC患者特别有益，因为它们能有效靶向和抑制CNS内的肿瘤生长。佐利替尼表现出比早期EGFR-TKI更优的BBB穿透性，增强了其在治疗EGFRm NSCLC伴BM中的潜在疗效。这种增强的CNS分布主要归因于其对P-gp和BCRP等外排转运蛋白的低亲和力。这些转运蛋白在BBB上高表达，并积极限制许多治疗药物进入CNS。与第一代和第二代EGFR-TKI不同，它们被这些转运蛋白有效排除在脑外，而佐利替尼避免了这种外排机制，实现了持续的颅内暴露。此外，其理化性质——中等分子量、平衡的亲脂性和有利的电离状态——促进其在BBB上的被动扩散。临床前研究已显示出高未结合脑-血浆比（Kp, uu），表明CNS中有效的游离药物可用性。这些发现，连同显示颅内缓解的初步临床数据，将佐利替尼定位为治疗EGFRm NSCLC伴BM的有前景药物。
除靶向治疗外，新兴的研究策略包括基于纳米颗粒和脂质体的递送系统，旨在增强药物穿越BBB的递送。纳米颗粒可通过修饰其表面性质或使用促进转运穿越屏障的特定配体来改善BBB穿透性。例如，将靶向配体如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽整合到纳米颗粒中已被证明可增强其穿透脑组织的能力。类似地，脂质体配方可保护包封的药物免于降解并改善其在CNS中的生物利用度。
另一种研究方法是对流增强递送（CED），该方法将治疗药物直接输注到脑的间质空间，绕过BBB。CED利用压力梯度使药物均匀分布于靶区域，实现比常规全身给药更高的局部浓度。该方法已在实验环境中探索用于胶质母细胞瘤的治疗，并可能适用于伴有BM的NSCLC。导管设计的最新进展，如阶梯式设计导管，通过最小化反流和改善药物分布，进一步提高了CED的疗效。
此外，一过性BBB破坏是一种有前景的研究策略，以增强药物递送至CNS。已探索了聚焦超声联合微泡技术等方法，以暂时性打开BBB，从而增加治疗药物进入CNS的穿透性。该方法在临床前模型中显示出前景，可能适用于伴有BM的患者的临床环境。另一种治疗方法是肿瘤治疗电场（TTFields），这是一种非侵入性癌症疗法，直接向肿瘤输送低强度、中频交变电场。它已被证明通过干扰微管显著偶极矩来破坏有丝分裂纺锤体组装，导致中期停滞、有丝分裂延长、异常子细胞形成，最终导致细胞死亡。电磁场用于在后期破坏有丝分裂纺锤体，从而诱导肿瘤细胞凋亡。需要前瞻性临床试验来验证这种方法，并确定其在管理CNS转移中的潜在作用。
改善NSCLC中全身治疗的CNS穿透性涉及多方面方法，包括优化药物性质、调节BBB、利用纳米技术以及整合联合治疗。尽管这些方法在很大程度上仍处于研究阶段，但正在进行的新兴技术和治疗策略研究有望改善NSCLC和其他易发生CNS转移的癌症中CNS受累的管理。
**3.5. 肿瘤微环境（TME）在BM或LMD中起什么作用？**
脑TME在NSCLC患者中既促进又抑制BM和LMD方面起着重要作用。脑TME因其组成和不同细胞类型之间的相互作用而独特，这些细胞类型可以支持或阻碍转移细胞的生长和扩散。脑TME中的几个因素，包括免疫细胞、星形细胞、小胶质细胞、细胞外基质（ECM）和BBB，都参与这些过程。
如上所述，TME中存在促进因素。特定趋化因子受体如C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）的表达与NSCLC的脑转移相关。研究表明，高水平的CXCR4表达与BM可能性增加相关。这表明C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）/CXCR4轴促进肿瘤细胞向脑迁移和侵袭。这种相互作用不仅促进转移的建立，还塑造脑内的免疫景观，可能为肿瘤生长创造更有利的环境。TME内免疫细胞的存在和极化也能显著影响肿瘤行为。例如，肿瘤相关巨噬细胞的浸润已被证明通过增强血管生成和提供支持肿瘤存活的生长因子来促进BM。相反，以M2型巨噬细胞为主的特征性免疫抑制微环境可促进肿瘤进展和转移。因此，免疫细胞类型（包括T细胞和巨噬细胞）之间的平衡可以决定NSCLC细胞在脑中的转移潜力。TME还受到ECM组成和重塑的影响。癌相关成纤维细胞在此过程中起重要作用，促进ECM改变，从而增强肿瘤细胞侵袭和存活。ECM重塑可通过促进肿瘤细胞迁移和提供促进生长的生化信号，为转移创造允许性环境。
在TME的抑制因素中，BBB作为保护屏障，可抑制治疗药物和转移细胞进入脑。虽然一些肿瘤细胞可以利用通路突破BBB，但该屏障的完整性可作为转移的重要障碍。NSCLC细胞穿透BBB的能力受其分子特征和促进此过程的特定信号通路存在的影响。免疫系统在TME中发挥双重作用。虽然一些免疫细胞可促进肿瘤生长，但其他细胞可发挥抗肿瘤作用。活化T细胞和自然杀伤细胞的存在可抑制转移的建立和生长。然而，免疫监视可能被BM中常见的免疫抑制环境所破坏，其中程序性死亡配体1（PD-L1）表达等因素可抑制T细胞活性。TME还能影响肿瘤细胞的表观遗传景观，从而影响其转移潜力。例如，微小RNA如miR-596-3p已被证明通过调节驱动肿瘤生长和侵袭的通路来抑制BM。这表明，TME内的相互作用可导致基因表达的变化，从而促进或抑制转移。
总之，脑中的TME在NSCLC患者中BM和LMD的发展中起着复杂作用。趋化因子信号、免疫细胞动力学和ECM重塑等因素可促进转移，而BBB的完整性和免疫监视可抑制转移。理解这些机制对于开发靶向治疗以有效管理NSCLC中的BM至关重要。
**3.6. 哪些生物学因素驱动器官特异性转移？**
支持NSCLC中器官嗜性的证据来自多个互补的研究方向，包括临床观察、基因组分析、转化研究和机制性临床前模型。在解释每种提出机制的证据强度和疾病特异性相关性时，应考虑这种异质性。起源于不同器官的肿瘤通常表现出向某些器官转移的偏好，即“器官嗜性”。这一过程反映了循环和解剖学限制、转移微环境以及使肿瘤细胞能够在原发部位以外存活的固有肿瘤细胞程序之间的相互作用。在NSCLC中，特别关注可能支持CNS播散的机制，包括脑转移和脑膜疾病。临床研究进一步表明，癌基因驱动因子也可能导致器官特异性转移行为。在NSCLC中，可操作的基因组改变如EGFR突变和ALK重排与更高的脑转移发生率相关，支持特定分子亚型具有内在CNS播散倾向的概念。远处器官的成功定植还需要肿瘤细胞可塑性、自给自足以及通过与局部微环境相互作用、产生生长因子和激活环境特异性存活程序来适应和适应局部微环境的能力。
使用患者来源CNS样本的转化研究已开始定义与脑膜和脑转移性疾病相关的分子程序。在肺腺癌脑膜转移患者脑脊液来源肿瘤细胞的探索性单细胞转录组学分析中，Ruan等人分析了来自5名患者和3名对照的792个单细胞转录组，并鉴定了一个富集细胞代谢、细胞粘附和适应CNS微环境通路的转移基因特征。患者之间的转录异质性大于同一患者个体细胞之间的差异，突显了显著的个体间多样性。尽管小队列规模限制了普适性，但这些发现支持CNS播散伴随着独特的适应性转录程序的概念。类似地，使用来自匹配原发肺腺癌和脑转移的患者来源异种移植模型，Zhang等人鉴定出几个与转移进展相关的差异表达基因。其中，CKAP4、SERPINA1、SDC2和GNG11成为与转移进展相关的关注基因，在推断任何预后或治疗相关性之前，需要在更大的临床队列中进行验证。这些改变表明，肿瘤细胞必须获得支持靶器官内存活和适应的生物学特性，包括与局部微环境的相互作用、激活生长促进通路以及实现侵袭和转移定植的分子程序。
上皮-间充质转化（EMT）是一个进化上保守的过程，对胚胎发育至关重要，并越来越被认为有助于癌症进展和转移。EMT相关的可塑性可能促进转移级联反应的多个步骤，包括上皮粘附丧失、获得侵袭特性、细胞外基质重塑以及适应脑微环境。E-钙粘蛋白（E-cadherin）介导细胞粘附，在伴有BM的NSCLC患者中显著降低，与无BM患者相比，为EMT与BM发展之间的联系提供了证据。在NSCLC中，波形蛋白（vimentin）过表达是EMT的典型标志，与肿瘤去分化、侵袭行为和转移潜力增加相关。转移发展过程中上皮特征的丧失也导致肿瘤基质降解，因为基质金属蛋白酶（MMP）和纤溶酶原激活物上调，促进了侵袭性表型。在肺癌脑转移瘤中观察到MMP-9水平升高，实验数据表明MMP-9可能促进BBB跨膜迁移和CNS定植。尽管取得了显著进展，器官特异性转移的分子决定因素仍未完全阐明。在一个不同的机制性实验背景下，RBMX2最近被证明通过激活p65/MMP-9通路在牛分枝杆菌感染/共培养模型中促进感染相关EMT。这一发现强调了RNA结合蛋白与EMT调节之间的潜在联系，而其与肺癌CNS播散的相关性仍有待确定。
TME在决定癌细胞的转移潜力中起关键作用。TME包含多种细胞类型，包括基质细胞和免疫细胞，以及ECM成分，它们可以支持或抑制肿瘤进展。肿瘤相关巨噬细胞可能通过分泌促进转移的生长因子和细胞因子发挥促肿瘤作用。此外，特定的免疫细胞群体可以创造有利于肿瘤细胞存活和播散的免疫抑制环境。
趋化因子及其受体是器官特异性转移的关键介质。肿瘤细胞常表达特定的趋化因子受体，引导其迁移到产生相应趋化因子的器官。临床和转化研究报告了伴有脑转移的患者与无转移性疾病患者相比，CXCL12及其受体CXCR4水平升高。这一观察表明，CXCL12/CXCR4信号可能促进肿瘤细胞增殖和迁移，可能促进CNS播散。实验数据进一步表明，CX3CR1表达可能影响转移部位偏好，CX3CR1阴性癌倾向于向脑播散，而表达CX3CR1的肿瘤优先播散到其他部位。
除细胞因子和EMT丧失标志物外，几种具有蛋白激酶活性的生长因子通路及其受体已被牵涉到BM的发展中。跨肿瘤类型切除的脑转移瘤的转化分析显示，CNS病灶中EGFR/ERK通路激活增加，且肺癌转移瘤显示出比匹配原发肿瘤更高的通路表达。c-MET和HIF信号在脑转移瘤中激活增加，包括在EGFR突变NSCLC中，表明其在CNS适应和EGFR抑制耐药中的潜在作用。此外，血管生成通路在肿瘤侵袭和CNS浸润中起关键作用，VEGF及其受体促进新生血管形成和血管通透性。在伴有脑受累的NSCLC患者中，特别是腺癌患者，观察到VEGF表达增加。临床前研究表明，沉默VEGF可降低BM发生率。此外，研究表明，靶向VEGF受体的单克隆抗体如贝伐珠单抗，由于该通路在脑中的过表达，显示出脑内活性。
转移前生态位的建立代表了转移播散中的一个重要概念。细胞外囊泡、缺氧和细胞外基质重塑是转移能力已确定的决定因素，尽管它们对肺癌CNS定植的具体贡献尚未完全明确。例如，肿瘤分泌的蛋白可以招募免疫细胞并创造支持播散肿瘤细胞存活的炎症环境。实验证据进一步表明，生态位形成通常由外泌体和其他细胞外囊泡介导，它们将信号分子递送至靶器官。
不同器官表现出不同的基因表达谱，可影响转移细胞的行为。转移组织的转录组学分析已鉴定出在转移瘤中上调的器官特异性基因，表明局部微环境可在肿瘤细胞中诱导特定的转录程序。这些观察支持更广泛的概念，即靶器官可以对转移细胞施加特定的转录状态；然而，这些程序直接控制肺癌脑转移或脑膜播散的程度尚未完全确定。尽管这些机制与转移进展广泛相关，但它们对肺癌CNS定植的直接和疾病特异性作用需要进一步验证。
TME内的缺氧条件可显著影响转移行为。机制性和临床前研究表明，肿瘤通常通过激活HIF来适应低氧，HIF促进血管生成和代谢重编程。这些适应可以增强转移细胞在特定器官（如骨或肝）中的存活和增殖，这些器官中缺氧条件可能占主导。
靶器官中ECM的组成和重塑也可决定转移行为。临床前证据表明，ECM提供结构支持和影响肿瘤细胞迁移和侵袭的生化信号。特定的ECM成分，如纤连蛋白和胶原蛋白，可促进转移细胞在肝或肺中的粘附和生长。此外，机制性临床前研究已证明，肿瘤细胞与ECM之间的相互作用可以触发促进EMT的信号通路，从而增强癌细胞的侵袭潜力
