综述：逻辑门控纳米调节剂：从药物递送到预编程多靶点免疫疗法的范式转变

《Biomaterials》：Logic-Gated Nanoregulators: A Paradigm Shift from Drug Delivery to Pre-Programmed Multi-Target Immunotherapy

　　

摘要

癌症免疫疗法重塑了肿瘤学，但其广泛应用受到免疫抑制性肿瘤微环境和传统治疗系统毒性的限制。本综述追溯了纳米医学从被动药物递送载体到编码在物理结构中的治疗方案的演变。肿瘤微环境构成了物理和细胞屏障，这些屏障并非作为独立的障碍运作，而是作为自我强化系统运作，这种结构决定了目标选择逻辑，即纳米载体必须同时参与成对靶点，而不是顺序参与。这种逻辑转化为三个耦合的工程要求，即共负载理化性质多样的试剂、跨亚细胞区室的空间协调以及释放的时间同步。预编程刺激响应系统体现了满足这些需求的当前能力。进一步评估了预编程计算与自适应反馈之间的界限，后者定义为感知治疗结果并调节后续释放的能力，这一壮举在体内尚未实现。最后，评估了三个转化挑战，所有挑战都汇聚于纳米载体的治疗方案在患者体内的执行是否可信赖。当载体的轨迹依赖于跨患者保守的生物学过程，当其制造保留了编码其功能的结构特征，且当其材料组成决定了可预测的清除途径时，信任成为可能。这些并非转化的事后考量，而是决定下一代癌症纳米医学是否能实现其临床承诺的设计约束。

章节摘要

引言

过去十年中，免疫肿瘤学作为癌症护理的变革性支柱出现，从根本上将治疗范式从直接杀灭肿瘤细胞转变为利用宿主免疫系统¹。免疫检查点抑制剂（ICIs）已在多种恶性肿瘤中显示出令人印象深刻且持久的临床反应²。然而，普遍免疫疗法疗效的承诺仍然难以捉摸，相当一部分患者要么治疗无效，要么产生

治疗的物理屏障

肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）异常分泌和沉积细胞外基质（ECM）成分，主要是胶原蛋白、透明质酸（HA）、纤连蛋白（FN）和层粘连蛋白（LN），在肿瘤巢周围形成致密、纤维化的外壳²²。这种病理性 ECM 网络充当物理筛网，直接阻碍纳米疗法和小分子药物 alike(22), (23) 的渗透和间质扩散。同时，异常硬化的基质

统一框架：免疫原性细胞死亡和先天免疫激活的多样化途径

如第 2 节所述，肿瘤微环境构成了传统纳米载体无法主动克服的巨大物理和细胞屏障。因此，将免疫学“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤需要一种生物触发因素，一种不仅消灭癌细胞，同时释放危险信号激活先天免疫并启动适应性反应的肿瘤细胞死亡形式。这一概念体现在免疫原性细胞死亡（ICD）中，这是一种受调控的

多靶点干预的逻辑：物理屏障破坏

第 2.1 节中描述的致密细胞外基质和升高的组织间液压力并非作为独立的障碍运作。它们形成了一个自我强化循环。胶原蛋白沉积增加和 LOX 介导的交联驱动基质硬化，从而激活 FAK-YAP 机械感应并维持成纤维细胞活化 (22), (23)。由此产生的肿瘤血管压迫，结合 HIF-1α 驱动的 VEGF 分泌，加剧了缺氧并进一步升高了 IFP (32), (33)。

多靶点干预的工程意义

第 4 节建立的目标选择逻辑对纳米载体设计具有直接意义。第 4 节表明，有效的 TME 干预需要同时参与分子异质性靶点对。每对中的两个节点通常属于不同的分子类别，占据不同的亚细胞位置，并且需要不同类型的治疗剂。ECM-IFP 循环中的靶点 LOX 是一种在细胞外空间作用的分泌酶。

逻辑门控计算：预编程智能的边界

第 5.3 节中讨论的多刺激 AND 系统已经体现了一种布尔逻辑，其中必须有两个 TME 输入同时存在才能进行释放。这一设计原理可以扩展为更复杂的操作。OR 门放宽了同时性要求，使得两个信号中的任何一个都足够，这是一种相关策略，当肿瘤异质性意味着没有单一的 AND 条件能在所有区域得到满足时。条件分支代表了进一步的一步，其中一个信号的响应

可预测性差距：为何临床前表现不能转化为临床结果

给予携带皮下肿瘤的 mice 的纳米载体遵循的轨迹是可以测量、建模和复制的。给予患者的相同纳米载体遵循的轨迹取决于该患者个体的肿瘤血管、免疫状态和基质结构。这两条轨迹之间的差距是临床转化的核心问题。

增强渗透与滞留效应一直是纳米粒子肿瘤的主要理由

结论

纳米载体是一种编码在物理结构中的治疗方案。其临床价值取决于该方案在患者体内是否忠实执行。本综述中检查的三个转化问题是同一个问题的版本：这种执行是否可信赖？当 EPR 异质性使载体偏离其预定靶点时，当制造变异性改变编码方案的结构时，当长期滞留产生从未预料到的免疫相互作用时

CRediT 作者贡献声明

Qian Zhang: 写作 – 审阅与编辑。 Wenlong Sun: 写作 – 审阅与编辑。 Meng-Yao Li: 写作 – 审阅与编辑。 Yimao Wu: 写作 – 初稿。 Feiyang Tang: 写作 – 初稿。 Junying Lee: 写作 – 初稿。 Yalun Liang: 写作 – 初稿。 Gokhan Zengin: 写作 – 初稿

未引用参考文献

(157), (158), (159), (160), (161), (162), (163), (164), (165)。

伦理批准与参与同意

不适用。

出版同意

所有作者声明无利益冲突，并同意统一发表。

数据可用性

当前研究中使用和分析的数据集应合理要求可从通讯作者处获得。

资金

无资金支持。

竞争利益声明

作者声明无利益冲突。

吴毅毛|汤飞洋|李俊英|梁亚伦|戈坎·詹金|张倩|孙文龙|李孟瑶

山东第一医科大学&山东省医学科学院中西医结合创新研究院，中国济南