基于德尔菲法达成关于重度抑郁症炎症亚型临床领域及评估的共识：来自 ASPIRE 研究

《Brain, Behavior, and Immunity》：A Delphi-method-based consensus for clinical domains and assessment of the inflammatory subtype of major depressive disorder from the ASPIRE study

　　

•ASPIRE 共识确定了 ISMDD 的十个核心症状领域。
•INPN-ECNP 确认了疲劳、缺乏动机、嗜睡、认知障碍、体重增加。
•IDS-SR 是唯一覆盖 ISMDD 症状领域的量表。
•HDRS 和 MADRS 对非典型和能量相关症状的代表性不足。
•PWLE 强调了 ISMDD 的症状负担、病耻感和护理差距。

引言
越来越多的证据促使人们认识到‘重度抑郁症的炎症亚型’（ISMDD）（Miller, 2025），这可能适合纳入 DSM-6，用于描述具有独特临床表型、免疫 - 炎症途径失调以及对一线和二线抗抑郁药治疗反应降低的抑郁表现（Jha et al., 2025, Milaneschi et al., 2020, Penninx et al., 2025, Réus et al., 2023, Worrell et al., 2026）。

大量临床和实验证据强烈支持这一结论。在重度抑郁症（MDD）患者中，已证实存在急性期蛋白（如 C 反应蛋白，CRP）、细胞因子水平（如白细胞介素 -6，IL-6；肿瘤坏死因子，TNF-α）以及其他相关炎症标志物（如犬尿氨酸途径和氧化应激代谢物、免疫细胞数量和抗体滴度）的中枢和外周异常（Enache et al., 2019, Foley et al., 2023, Goldsmith et al., 2016, Osimo et al., 2020, Pearlman and Najjar, 2014, Pitharouli et al., 2021, S?rensen et al., 2023, Wang and Miller, 2018）。几项发现表明免疫失调与 MDD 发病之间存在因果关系。慢性炎症疾病，包括自身免疫性疾病，与共病抑郁症的风险增加 2–3 倍相关（Berk et al., 2023, Graff et al., 2009, Marrie et al., 2017），而免疫调节药物可减轻抑郁症症状（Langley et al., 2010, MRC ImmunoPsychiatry Consortium et al., 2020, Zalachoras et al., 2016）。在机制方面，炎症可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，破坏突触可塑性、神经递质信号传导、大脑连接性以及糖皮质激素介导的负反馈，从而促进持续的促炎信号传导和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的敏化，进而导致抑郁症（Dantzer et al., 2008, Miller et al., 2013, Miller and Raison, 2016, Haroon et al., 2017, Osimo et al., 2019; Poletti, Mazza, et al., 2024; Treadway et al., 2025）。

一致的研究结果表明，约 25–30% 的 MDD 患者特别容易受到免疫 - 炎症途径失调的影响。一项包括>11,000 名抑郁症个体和>155,000 名匹配对照者的荟萃分析估计，27% 的 MDD 患者表现出低度炎症（CRP>3 mg/L），与匹配的健康对照者相比，低度炎症的几率更高（OR=1.46, 95% CI 1.22–1.75）（Osimo et al., 2019）。与此一致的是，在荷兰抑郁症和焦虑症研究（NESDA; n=1098）队列中，28.3% 的抑郁症患者的 CRP 水平为 3 mg/L 或更高（Milaneschi et al., 2021）。从症状角度来看，这种生物学特征有助于塑造 MDD 的独特表型。在人类和动物研究中，系统性免疫激活已被证明会诱发疾病行为，这是一套与抑郁症症状学重叠的协调行为及动机变化。疾病行为不是反映孤立的症状，而是被概念化为对炎症的适应性反应，包括活动减少、疲劳、社交退缩、睡眠和食欲改变、动机减弱以及认知变化（Dantzer & Kelley, 2007）。这一框架与 ISMDD 尤为相关，因为它提供了免疫激活与可能将该亚型与其他抑郁表现区分开来的神经vegetative、能量相关、动机和认知维度之间的机制联系（Dantzer and Kelley, 2007, Penninx et al., 2025）。CRP 水平及其他炎症标志物（如白细胞介素 -6）已被证明与这些症状领域的严重程度相关，特别是食欲、体重和睡眠增加、快感缺失以及疲劳（Foley et al., 2021, Frank et al., 2021, Jokela et al., 2016, K?hler-Forsberg et al., 2017, Milaneschi et al., 2021, Moriarity et al., 2021）。此外，基线炎症水平较高（如 CRP 和促炎细胞因子）可以预测对主要具有 5-羟色胺作用的一线 and 二线抗抑郁药（包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药）的治疗反应较差（Arteaga-Henríquez et al., 2019, Chamberlain et al., 2019, Haroon et al., 2018, Strawbridge et al., 2015, Strawbridge et al., 2019, Vreijling et al., 2024）。从这个意义上讲，ISMDD 患者可能从靶向免疫调节干预中受益，这些干预可通过神经保护、抗氧化和抗炎机制发挥抗抑郁作用（K?hler‐Forsberg et al., 2019; MRC ImmunoPsychiatry Consortium et al., 2020, Worrell et al., 2026, Yin et al., 2024）。然而，此类干预的临床试验结果高度异质性，一些关键问题仍未得到解决，例如确定哪些患者最能从这些辅助抗炎治疗中受益，以及使用适当的评定量表来捕捉其效应（Arteaga-Henríquez et al., 2019, Baune et al., 2021, Kavakbasi et al., 2024, Miller et al., 2025, Otte et al., 2025）。

事实上，临床研究评估 ISMDD 患者与临床抑郁症严重程度关联及变化的能力，可能会受到所用测量工具的严重限制（Miller et al., 2025）。大多数用于评估抑郁严重程度的标准化评定量表在所覆盖的症状领域上存在异质性，量表间的重叠有限，且有几个症状领域仅由一个或两个工具进行评估（Fried, 2020）。此外，工具可能在粒度上有所不同，例如区分“嗜睡”和“失眠”（如抑郁症状清单，IDS-SR）（Rush et al., 1996），或将其合并为更一般的条目，如“睡眠障碍”（如 BDI-II）。这种异质性也可能导致某些“非典型”症状领域被评估不足或被忽视（如体重增加、易怒），因为许多广泛使用的工具优先考虑对忧郁型或更“典型”谱系的评估（Veal et al., 2024）。这些差异可能会显著影响研究炎症相关抑郁症状和治疗反应的研究结果的解释和可比性。此外，忽视特定症状领域也可能对患者产生有害和污名化的后果，强化对护理注意力不集中或与需求不符的看法，特别是当这些症状领域对生活质量产生负面影响时。

尽管证据日益增多，该领域仍缺乏对最能表征 ISMDD 的症状领域的共同定义，以及用于评估其临床严重程度、监测症状变化和评估抑郁试验治疗结果的标准化抑郁症状工具。这一差距限制了研究间的可比性，可能掩盖治疗效应，并阻碍识别具有临床意义的炎症性抑郁表型，而这些表型本可与生物学和行为特征及治疗结果进行关联研究。解决这一差距可能能够实现临床试验中更精确的患者选择，改善治疗效应的解释（Miller et al., 2025），并指导靶向干预的开发，最终改善患者护理和生活质量。

在本文中，作为 ASPIRE 研究（基于炎症的抑郁症人群高级分层）（Worrell et al., 2026）的一部分，我们从现象学角度定义 ISMDD，并通过应用基于德尔菲法的共识方法，评估最常用的标准化抑郁评定量表在捕捉 ISMDD 症状谱严重程度方面的精确性。共识是通过汇集免疫精神病学和抑郁症领域具有互补临床、研究和生活经验专业知识的专家及利益相关者的国际联盟寻求的。首先，ASPIRE 联盟提供了关于 ISMDD 症状和评定量表的共识，包括生活经验者关于 ISMDD 症状对生活质量及精神医疗保健影响的观点。随后，获得了欧洲神经精神药理学学院免疫神经精神病学网络（INPN-ECNP）的外部独立评估。最后，基于从这一共识过程中获得的见解，我们提供了建议并概述了未来的研究方向，以便在精准精神病学视角下进一步验证所提出的 ISMDD 框架（Fernandes et al., 2017）。

片段
方法
为了制定基于共识的框架以识别 ISMDD 的核心症状领域，我们采用了一种结构化的德尔菲法，涉及 ASPIRE 联盟的专家成员。此外，还获得了 INPN-ECNP 的外部独立评估。德尔菲法允许通过多轮结构化反馈来收集和完善专家意见，直至达成共识（Dalkey and Helmer, 1963, Fink et al., 1984）。它是黄金标准以
第一阶段：识别与 ISMDD 相关的症状领域
第一份问卷中的所有症状领域均被评定为与 ISMDD 相关（ASPIRE 回应者 n=25/58 名受邀参与者）。此外，受访者建议增加以下症状领域：i) 缺乏动机/驱动力，ii) 体重减轻，iii) 兴趣丧失，iv) 自杀念头，v) 焦虑，vi) 失眠，vii) 易怒。在这些症状领域之中，第二轮专家评估显示，与第一轮相比，回应数量减少（ASPIRE
讨论
本研究提供了关于与 ISMDD 相关的症状领域的结构化国际共识。主要的 ASPIRE 德尔菲过程确定了十个候选 ISMDD 症状领域，包括疲劳/低能量、嗜睡、体重/食欲增加、认知困难、缺乏动机、快感缺失、兴趣减退、铅样麻痹、精神运动迟缓和失眠。其中前五项在外部 INPN-ECNP 评估后被进一步归类为跨面板支持。总之，
结论
确定的 ISMDD 症状领域提供了一个实用框架，用于研究其与炎症生物标志物的联系，细化症状测量，并改进针对炎症途径的试验中的结果评估。提高免疫精神病学中症状评估的精确性和有效性是推进个性化治疗策略并使干预措施更好地满足患者需求的关键一步。

CRediT 作者贡献声明
Benedetta Vai: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原始草稿，监督，资源，项目管理，方法论，调查，资金获取，数据整理，概念化。Tommaso Cazzella: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原始草稿，方法论，调查，形式分析，数据整理。Camilla Monopoli: 写作 – 审查与编辑，调查，数据整理。Beatrice Bravi: 写作 – 审查与编辑，方法论，调查，数据整理。
资金
这项工作得到了惠康信托基金会基于炎症的抑郁症人群高级分层（ASPIRE）研究（30312/Z/23/Z）的支持。

未引用参考文献
Capuron et al., 2000, Capuron et al., 2004, De Picker et al., 2023, Deczkowska et al., 2016, Felger et al., 2016, Khandaker et al., 2014, K?hler-Forsberg et al., 2019, Mac Giollabhui et al., 2025 5 月 10 日，Perry et al., 2021, Poletti et al., 2024a, Poletti et al., 2024b, Stetler and Miller, 2011, Udina et al., 2012.

竞争利益声明
作者声明以下财务利益/个人关系，这可能被视为潜在竞争利益：这项工作得到了惠康信托基金会基于炎症的抑郁症人群高级分层（ASPIRE）研究（30312/Z/23/Z）的支持。以下作者报告了在当前研究之外的咨询或演讲费用：AHM（Cerevel Therapeutics, Freedom Biosciences, and Sirtsei Pharmaceuticals）；BTB（AstraZeneca, Lundbeck, Pfizer, Takeda
致谢
欧洲神经精神药理学学院（ECNP）免疫神经精神病学网络支持了本文，其成员参与了共识的发展；AB, AC, AL, BCMH, BTB, BV, BWJHP, CO, CP, EFO, FB, FL, IB, JLC, JRC, LC, LDP, MB, ML, NES, PF, TAP VM 是网络的成员。我们也感谢生活经验者及其护理人员的见解和贡献，这有助于塑造本工作中反映的观点和优先事项。
在此过程中
Benedetta Vai|Tommaso Cazzella|Camilla Monopoli|Beatrice Bravi|Anastasia Kontogianni|Celine Wessa|Courtney Worrell|Maria S. Simon|Bernhard T. Baune|Francesco Benedetti|Annamaria Cattaneo|Erik Van der Eycken|Jennifer C. Felger|Stefan M. Gold|Neil A Harrison|Nadia Hoffman|Femke Lamers|Marion Leboyer|Giulia Lombardo|Fanni-Laura M?ntyl?|Livia De Picker