《NeuroSci》：Exercise and Brain Health in Postmenopausal Women: A Review of Cognitive Benefits, Mechanisms, and Neurodegeneration Prevention
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绝经期代表着一个主要的神经内分泌转变，其特征是显著的激素、代谢、血管和炎症变化，可能增加认知衰退和神经退行性疾病的易感性。绝经期过渡期间雌激素水平的下降影响多种神经过程，包括突触可塑性、脑葡萄糖代谢、线粒体功能、神经炎症信号和脑血管调节。女性占阿尔茨海默病（A
绝经期代表着一个主要的神经内分泌转变，其特征是显著的激素、代谢、血管和炎症变化，可能增加认知衰退和神经退行性疾病的易感性。绝经期过渡期间雌激素水平的下降影响多种神经过程，包括突触可塑性、脑葡萄糖代谢、线粒体功能、神经炎症信号和脑血管调节。女性占阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）诊断患者的近三分之二，且越来越多的证据表明，绝经期可能是一个神经易感性增加的时期。体育锻炼已成为在有龄女性中保存认知健康并降低神经退行性风险的最有前景的非药物策略之一。当前证据表明，绝经期后的运动干预与执行功能、记忆表现、注意力和全面认知的改善相关。这些益处似乎源于多种生物学机制的汇聚，包括增强的神经营养信号、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）表达增加、脑血管功能改善、全身炎症减轻、胰岛素敏感性提高、代谢调节增强以及脑结构完整性的保存。神经影像学研究进一步显示运动相关的海马体积、皮层厚度、功能连接和脑血流增加。不同的运动方式似乎产生不同但互补的神经益处。有氧运动与脑血管功能改善和海马完整性密切相关，抗阻训练对执行功能和白质保存有有利影响，而结合有氧、抗阻、平衡和认知活动的多模式干预似乎产生最广泛的认知益处。新兴证据进一步表明，运动启动相对于绝经期的时间可能影响结果，早期干预可能带来更大的神经保护。本综述整合了关于运动对绝经后女性认知功能影响的现有证据，重点关注生物学机制、神经影像学发现、运动方式、时间考虑及对神经退行性预防的启示。理解这些关系为将运动定位为保存绝经后女性认知健康并降低神经退行性疾病负担的基础策略提供了科学依据。
1. 引言
绝经期过渡是女性生活中的一个主要神经内分泌事件。绝经期临床上定义为卵巢滤泡活动丧失后月经永久停止，与影响代谢调节、心血管健康和脑功能的全身生理变化相关。越来越多的证据表明，绝经期不仅是生殖转变，也是神经转变，因为雌激素在维持神经可塑性、突触信号和脑代谢中起核心作用。在围绝经期，卵巢激素产生变得不稳定，随后在绝经期后下降。绝经后女性面临阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症的易感性增加。女性占阿尔茨海默病患者的近三分之二，强调了支持绝经后脑健康策略的重要性。轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）是认知老化与痴呆之间的中间临床状态，通常作为运动干预的目标。载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因型，尤其是APOE-ε4携带状态，改变AD风险并可能影响对生活方式干预的响应。雌激素在包括大脑在内的多种组织中合成，通过影响海马突触密度、线粒体功能、脑葡萄糖代谢和神经炎症信号，发挥神经保护作用。氧化应激是AD发病机制的主要介质之一，通过促进β-淀粉样蛋白沉积、增加tau磷酸化和诱导突触损伤。由于药物方法有限，包括体育锻炼在内的生活方式干预成为有前景的策略。运动通过增加神经营养因子（尤其是BDNF）表达、改善脑血管功能、抗炎作用、代谢调节和结构性脑变化来促进认知健康。实际应用依赖于识别安全可行的运动类型，有氧运动、抗阻训练和多模式干预各有优势，但处方需个体化。
2. 材料与方法
2.1. 文献检索策略
使用PubMed、Scopus、Web of Science、CINAHL和Cochrane图书馆进行综合文献检索，纳入截至2025年1月发表的英文同行评审研究。检索词包括“绝经期”、“绝经后女性”、“运动”、“认知”等组合，并应用布尔运算符和医学主题词（MeSH）。排除非绝经后人群、缺乏运动干预、认知结果报告不足等研究。初始检索识别1247篇潜在相关文章，去重后保留914篇，经标题和摘要筛选后，214篇全文评估，最终纳入165项研究。采用PRISMA指导的综述方法提高方法学透明度和研究选择一致性。
2.2. 研究选择
纳入随机对照试验、纵向队列研究、干预研究、神经影像学研究和系统综述，涉及有氧运动、抗阻训练、多模式运动、身心运动、双任务运动或体力活动干预。仅关注药物激素疗法的研究除外，除非直接与机制解释相关。动物研究选择性纳入以支持神经可塑性、神经炎症、氧化应激和脑血管生理学的机制解释。
2.3. 数据合成
根据主要认知领域和机制主题进行文献合成，包括执行功能、记忆表现、全面认知、神经影像学发现、神经营养信号、代谢调节、炎症通路、脑血管机制和神经退行性相关结果。同时检查运动方式、强度、干预持续时间和相对于绝经期的时间。图1描述了研究选择的PRISMA流程图。
3. 结果
3.1. 运动对认知结果的影响
越来越多的研究表明，运动干预可改善绝经后女性的执行功能，包括认知灵活性、工作记忆、注意力控制和目标导向决策。有氧运动、抗阻训练和多模式干预均与执行功能改善相关，这归因于运动诱导的神经生物学适应，如神经营养信号增强、脑灌注改善和额叶脑网络代谢调节。抗阻训练在2年随访中显示优于平衡和拉伸对照组的执行功能益处。高强度的有氧运动在轻度认知障碍成人中显示出性别特异性认知效应，女性改善更明显。多模式运动优于单一模式，结合身体-认知运动比单独运动或饮食干预效果更好。视频舞蹈干预与执行功能相关脑区激活相关，多感官运动项目改善了蒙特利尔认知评估评分。
3.2. 记忆表现
记忆结果在多种运动干预中都有改善。每周两次的抗阻训练在2年随访中促进记忆增加，结合运动和饮食干预显著改善记忆，伴随血浆BDNF水平升高和胰岛素敏感性改善。抗阻训练可能有助于维持记忆功能，通过增加海马和前额叶皮层的结构和功能适应。渐进式抗阻训练在轻度认知障碍个体中减弱记忆衰退，由海马与上额叶皮层之间的功能连接增强介导。不同运动类型与不同神经生物学变化相关，如普拉提-认知双重任务干预改善即时记忆和唤起记忆，瑜伽训练改善轻度认知障碍老年人的记忆和执行功能，伴随右侧海马体积增加。
3.3. 全面认知功能
许多女性在绝经期过渡期间经历记忆、注意力和认知处理的改变，这些变化反映雌激素水平下降引起的神经生理变化。雌激素调节海马突触可塑性和长时程增强，并调节多种神经递质系统。神经影像学研究显示绝经后认知关键脑区（如海马、后扣带回和前额叶皮层）的代谢和功能改变。运动干预在多项研究中改善全面认知功能，如多模式运动干预改善迷你精神状态检查得分，渐进式抗阻训练改善轻度认知障碍老年人的全面认知，多成分运动改善计时起走测试表现并降低跌倒风险。步进运动和常规理疗训练同样有效，体操运动与社区老年女性认知衰退风险降低相关。
3.4. 神经影像学发现
神经影像学研究表明，定期运动与绝经后女性脑结构完整性的可测量变化相关，包括海马和前额叶皮层灰质体积增加、白质高信号减少。功能成像显示运动影响神经网络连接和效率。有氧运动改变静息态网络连接，较高心肺适能与更强的网络间功能连接相关。每周两次抗阻训练减少皮质白质萎缩，渐进式抗阻训练扩大后扣带回灰质体积并逆转白质高信号进展。运动强度与皮质体积及厚度相关。瑜伽防止灰质萎缩，有氧运动增加大脑中动脉血流速度并降低脑血管阻力。运动训练在热调节挑战中维持脑血流，基底部大脑中动脉速度在16周训练后显著增加。
3.5. 神经营养因子调节
脑源性神经营养因子（BDNF）是连接运动与脑健康和认知的关键分子介质。BDNF支持神经元存活、突触可塑性和神经发生，尤其在学习和记忆相关的海马回路中。定期运动增加BDNF信号，与记忆、执行功能和学习能力改善相关。每日体力活动增加提高绝经后女性血清BDNF浓度，与记忆障碍和抑郁风险降低相关。多模式运动增加老年女性血浆BDNF水平。有氧训练增加年轻-老年女性BDNF水平，规律运动增加BDNF、神经生长因子（NGF）和组织蛋白酶B。运动结合饮食干预改善血浆BDNF和胰岛素敏感性。电子游戏和常规治疗均增加老年女性BDNF并改善认知。高强度的有氧运动在轻度认知障碍女性中降低空腹血浆BDNF，提示复杂调节机制。总体而言，运动影响BDNF信号并促进神经可塑性、突触重塑和情绪调节。
3.6. 代谢和激素通路
运动对绝经后女性认知益处的代谢和激素通路包括改善全身代谢功能、增强胰岛素敏感性和葡萄糖利用。运动通过调节胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、皮质醇通路和残余雌激素信号影响神经健康。代谢改善介导认知益处，运动增加IGF-1、去甲肾上腺素、骨钙素和未羧化骨钙素，这些因子参与髓鞘形成、神经发生和代谢信号。有氧运动改善葡萄糖处置并降低空腹胰岛素水平。结合身体-认知运动和饮食干预增加血浆脂联素水平并改善胰岛素敏感性。有氧运动结合MIND饮食显著改变血清性激素，改善认知功能和功能状态。当前证据不支持运动可靠维持绝经后雌激素或孕激素水平，但运动可能与残余激素信号和代谢通路相互作用。
3.7. 抗炎和抗氧化效应
运动通过减少循环促炎细胞因子和促进抗炎介质释放，以及增强内源性抗氧化防御，发挥抗炎和抗氧化作用。运动相关炎症通路调节通过降低TNF-α和IL-6浓度并影响皮质醇调节，支持脑健康。高强度的有氧运动降低轻度认知障碍女性空腹皮质醇水平。运动增加抗氧化能力，如超氧化物歧化酶升高，抑制全身炎症以增强神经连接和神经发生。这些适应有助于神经韧性，但不应单独解释为疾病预防证据。
3.8. 脑血管和结构机制
运动通过增强内皮功能（增加一氧化氮产生）、促进血管重塑和改善动脉弹性，改善脑血管功能。运动还通过改善代谢和炎症调节，降低血管风险因素。这些适应增强氧气和代谢底物向神经组织的输送，同时支持代谢副产物清除。有氧运动训练增强内皮功能，改善脑血流。渐进式抗阻训练保存皮质厚度并减少白质高信号。
3.9. 肠-脑轴
绝经期过渡影响肠道微生物组组成和功能，可能通过肠-脑轴影响脑健康。运动促进更多样化和代谢有利的肠道微生物群，增加产短链脂肪酸的菌群丰度。在绝经后女性中，运动诱导的肠道微生物组成改善有助于恢复代谢和免疫平衡。一项家庭多任务运动干预显著增加Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium水平，减少Lactobacillus丰度，Akkermansia增加与HDL水平和认知功能改善显著相关。
3.10. 表观遗传修饰
表观遗传机制可能通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节基因活性，从而介导运动对认知和脑健康的影响。运动可能通过适应性表观遗传变化支持线粒体功能、炎症调节和神经元韧性。电子游戏和常规治疗诱导老年女性组蛋白H4和H3高乙酰化，提示表观遗传机制可能介导部分认知效应。
3.11. 运动类型的比较有效性
有氧运动改善心肺适能和脑血管功能，抗阻训练对执行功能和注意特别相关，多模式运动提供更广泛益处，身心运动如瑜伽或太极通过压力减少和自主神经调节发挥作用。不同运动类型的认知效应重叠，但网络荟萃分析结果因结果、比较组和参与者特征而异，并非争议性差异。
3.12. 运动强度和剂量-反应关系
较长会话（60-90分钟）和延长干预持续时间（>12周）对抑郁症状产生更大效应。较高平均运动强度与较大皮质体积和厚度相关。中期运动干预（12周至4个月）和长期干预（6-12个月）均显著减少抑郁症状。每周两次抗阻训练比每周一次产生更广泛的积极认知和脑结构效应。
3.13. 运动类型之间的直接比较
有氧运动结合全身振动比单独有氧运动更有效改善神经认知和骨健康。视频舞蹈比步行显示更显著的执行功能相关脑区激活。步进运动和常规理疗训练在改善认知方面同样有效。渐进式抗阻训练改善全面认知并增加后扣带回灰质体积，而计算机化认知训练减弱记忆衰退。单独运动改善阅读干扰倾向和静息态θ活动，结合时间限制饮食无额外益处。多模式运动可能比单一模式实现更大或更广泛效应。
3.14. 认知衰退的预防
有氧运动训练增加脑血流并减弱年龄相关脑低灌注，体操运动与社区老年女性认知衰退风险降低相关。抗阻训练改善执行功能和记忆并减少皮质白质萎缩。瑜伽训练可能为AD风险女性提供脑健康益处，右侧海马体积增加。视频舞蹈干预与执行功能相关脑区激活相关。
3.15. 轻度认知障碍的治疗
有氧运动改善认知衰退风险成人执行控制过程，女性改善更显著。多成分运动改善注意和双任务能力并降低跌倒风险。渐进式抗阻训练改善全面认知，计算机化认知训练减弱记忆衰退。结合身体-认知运动和饮食干预改善绝经后肥胖女性记忆和执行功能。多感官运动项目改善认知功能并支持脑可塑性。
3.16. 阿尔茨海默病相关生物标志物
有氧运动降低皮质醇水平并改善胰岛素敏感性，与AD风险通路相关。渐进式抗阻训练减少白质高信号进展。运动训练通过改善抗氧化防御、神经营养信号和血管功能减少衰老相关脑结构功能变化。AD相关生物标志物包括β-淀粉样蛋白、磷酸化tau、总tau、神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、炎症标志物、BDNF、胰岛素相关标志物和APOE基因型。APOE-ε4状态可能修饰基线风险和运动响应。运动增加BDNF，增强神经可塑性和突触重塑，伴随海马体积增加和前额叶-边缘回路连接改善。
3.17. 时间考虑和绝经期阶段
生活方式干预相对于绝经期的时间可能影响认知结果。一项长期分析中，绝经期阶段和APOE-ε4状态修饰了强化生活方式干预的认知响应，但该发现应谨慎解释，不表明运动在晚期绝经期有害。围绝经期或早期绝经期干预可能产生更强的情感或认知益处，围绝经期干预对抑郁症状效应大于绝经期后。需要更多基因型分层和绝经期阶段分层的试验。
3.18. 非运动对照组的认知结果
非运动或低活动对照组通常比运动组获益更小，但缺乏统计学显著改善不等于恶化。维持基线功能可能具有临床意义。对照组未显示运动组报告的脑连接或认知结果改善，非运动组双任务表现下降。久坐行为与不利的血管、代谢、炎症和认知风险特征相关，但运动改善功能本身不证明久坐行为导致神经退行性变。
3.19. 神经退行性危险因素
与无运动对照组相比，抗阻训练改善执行功能和记忆，减少皮质白质萎缩。BDNF降低与记忆障碍和抑郁风险相关，提示低体力活动可能通过BDNF通路影响认知和情感结果。绝经后女性可能比绝经前女性有更低BDNF水平，低活动水平可能维持不利神经营养特征。过度氧化应激抑制BDNF并影响脑灌注和血脑屏障完整性。认知障碍是抑郁核心症状，久坐行为可能加剧认知脆弱性。活跃女性在BDNF和血清素水平上优于久坐女性。
3.20. 绝经后运动的安全性
一项研究报道运动者潮热严重性增加，但16周训练后潮热频率低于非运动者。多项研究未报告严重不良事件。运动处方应包括适当筛查、渐进增量、关注合并症，并在出现相关症状时转诊评估。总体而言，运动在适当处方和监测下可行且安全。
3.21. 机制汇聚
尽管运动类型和结果存在异质性，多种汇聚机制包括神经营养信号增加、脑血管调节改善、胰岛素敏感性和线粒体功能增强、慢性炎症和氧化应激减少、睡眠和情绪改善以及神经网络效率变化。动物研究提供直接证据，如海马神经发生、树突棘重塑、突触可塑性、血管生成、神经炎症减少和病理性改变。人类研究通过认知测试、循环生物标志物、血管测量和神经影像学结果补充机制证据。BDNF升高是合理通路，但不应视为唯一或确定性机制，因部分研究显示运动后BDNF降低。最合理的解释是运动影响多个相互作用系统，认知益处来自协调的血管、代谢、炎症、神经营养和结构适应。
4. 局限性
本综述存在若干局限性：研究设计、参与者特征、运动方式、强度、持续时间和结果测量的异质性；认知评估工具和神经影像学协议差异；样本量小、干预期短、随访有限；绝经期阶段、年龄、基线活动、健康状态、APOE基因型等变量不一致报告；生物标志物同时测量不足；作为叙述性综述而非系统综述，未进行偏倚风险评估；仅纳入英文文献；部分证据非专门来自绝经后女性；动物研究外推需谨慎。当前证据不支持运动明确预防神经退行性疾病或一致改变疾病进展。尽管总体证据支持运动有益，但方法学异质性导致结果差异，未来需要更大规模、标准化、多中心随机试验。
5. 本综述的优势
本综述整合了随机对照试验、纵向队列研究、神经影像学、机制研究和系统综述的证据，提供运动如何影响绝经后认知功能和脑健康的全面概述，强调运动处方、时间、方式比较和新兴生物标志物。
6. 结论
对于寻求脑健康益处的绝经后女性，当前证据支持至少12周、每周3-5次、每次45-60分钟的中等强度运动，但处方需根据基线健康、合并症、绝经期阶段、认知状态和个体化目标调整。多模式运动综合有氧、抗阻、平衡和身心成分可能提供广泛益处。早期绝经期女性和非APOE-ε4携带者可能更受益于强化生活方式干预，而晚期绝经期女性，尤其伴有代谢疾病或APOE-ε4风险，需更谨慎个体化处方。运动与BDNF信号、脑血流、炎症调节、胰岛素敏感性和脑结构完整性相关，但这些通路应理解为相互作用机制而非神经退行性预防的确凿证据。运动处方应基于绝经期阶段、基线认知状态、心脏代谢健康、安全考虑和遗传风险因素个体化。早期采用规律运动可能有利，但后期开始仍支持功能、运动、情绪和心脏代谢健康。未来需要整合神经影像、液体生物标志物（如NfL、GFAP）和APOE分层分析。
7. 未来方向
未来研究应转向确定最佳运动处方、针对谁、通过何种机制。优先发展标准化运动处方，采用协调报告标准。将精准医学纳入运动研究，根据APOE基因型、绝经期阶段、心脏代谢健康等分层。常规使用液体生物标志物面板（包括NfL、GFAP、磷酸化tau、β-淀粉样蛋白42/40、总tau等）。神经影像学结合结构MRI、扩散张量成像、功能MRI、动脉自旋标记等。长期纵向随访3-5年以确定运动是否改变认知老化或神经退行性轨迹。个性化运动医学基于生物学年龄、绝经期阶段、适应度和遗传易感性。人工智能整合多源数据预测个体响应。数字生物标志物和可穿戴技术提供实时监测。这些研究优先事项将推动运动从广泛推荐的生活方式干预转变为个性化、机制导向的治疗策略。
