《Sci》：The Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator-1 Alpha in Type 2 Diabetes Mellitus and Neurodegenerative Diseases: A Systematic Review of Preclinical Evidence
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过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α），由PPARGC1A基因编码，在线粒体生物合成、代谢和能量平衡的调控中发挥重要作用。在2型糖尿病（T2DM）和神经退行性疾病（NDs）中已发现PGC-1α功能的改变，但这些病理过程的分子相似性尚未被全面
过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α），由PPARGC1A基因编码，在线粒体生物合成、代谢和能量平衡的调控中发挥重要作用。在2型糖尿病（T2DM）和神经退行性疾病（NDs）中已发现PGC-1α功能的改变，但这些病理过程的分子相似性尚未被全面研究。本系统评价对PGC-1α在T2DM和NDs中作用的临床前数据进行了综合。研究按照PRISMA 2020声明进行。检索了PubMed、Scopus、Web of Science和ScienceDirect中2015年1月至2025年3月间发表的研究。根据SYRCLE核查表和改良CAMARADES核查表，对临床前研究（包括体内动物研究，伴或不伴体外研究）进行了偏倚风险评估。由于高度异质性，数据进行了定性综合。11项临床前研究符合纳入标准。研究表明，PGC-1α信号减弱与线粒体功能障碍、氧化应激、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗和神经退行性变相关，涉及AMPK、SIRT1、CREB、FOXO、PPARγ、Parkin/PARIS和BDNF通路。药物干预和运动支持增加PGC-1α信号，可能改善线粒体功能和代谢，并促进神经元存活。尽管大多数研究偏倚风险较低，但方法学局限性较为普遍。PGC-1α是代谢功能障碍与神经退行性变之间的关键分子中介，也是潜在的干预靶点。然而，需要更严格的转化和临床研究来验证结果。本系统评价未进行前瞻性注册。
1. 引言
2型糖尿病（T2DM）和神经退行性疾病（NDs）是导致全球残疾、生活质量下降和死亡的常见非传染性疾病。T2DM约占糖尿病总病例的90–95%
5。神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）随老龄化而增加。尽管临床不同，但T2DM和NDs共享多种生物学过程，包括线粒体功能障碍、氧化应激、胰岛素信号受损和慢性炎症。流行病学研究表明T2DM患者认知衰退和痴呆风险显著升高。胰岛素抵抗影响外周和脑部葡萄糖利用，干扰神经元功能；线粒体功能障碍加剧能量代谢障碍并增加活性氧（ROS）水平；高血糖刺激晚期糖基化终末产物（AGEs）合成，激活RAGE信号，导致神经炎症和血脑屏障功能障碍。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）是PPARGC1A基因的产物，作为转录辅激活因子，调控线粒体生物合成、氧化代谢、葡萄糖稳态、脂肪酸氧化和抗氧化应激。PGC-1α通过与核呼吸因子（NRF1、NRF2）、线粒体转录因子A（TFAM）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）等转录因子结合发挥作用。本系统评价旨在系统识别、评估和综合临床前研究的证据，探讨PGC-1α作为连接T2DM和NDs的共同分子调节因子的作用。
2. 材料与方法
2.1 研究设计
本系统评价遵循PRISMA 2020指南，旨在综合关于PGC-1α在T2DM和NDs发病机制中作用的临床前研究证据。由于实验模型、干预措施、分子靶点和结局测量之间存在显著异质性，采用叙述性综合而非meta分析。
2.2 检索策略与筛选
在PubMed、Scopus、Web of Science和ScienceDirect中进行电子检索，时间范围为2015年1月至2025年3月。仅纳入英文研究。检索策略包括MeSH术语、特定数据库主题词、关键词和布尔运算符，主要组合为：(“PGC-1α” OR “PPARGC1A” OR “Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha”) AND (“Type 2 diabetes mellitus” OR “T2DM” OR “insulin resistance”) AND (“Alzheimer’s disease” OR “Parkinson’s disease” OR “neurodegenerative disease*” OR “neurodegeneration”) AND (“mitochondrial dysfunction” OR “mitochondrial biogenesis” OR “oxidative stress”) AND (“animal model” OR “in vivo” OR “preclinical”)。
2.3 研究选择
将所有识别的文献导入Zotero（版本9.0）以去除重复。两名研究者独立根据预定义纳入标准筛选标题和摘要，随后进行全文筛选。争议通过讨论达成共识解决。
2.4 纳入标准
采用修改后的PICO方法预先定义纳入标准：研究PGC-1α在T2DM、NDs或T2DM相关神经退行性变中的机制；使用体内动物模型或伴体外细胞模型；涉及线粒体生物合成、氧化应激、胰岛素信号、葡萄糖稳态、神经炎症、神经元存活及相关通路；结果在同行评审期刊发表；2015年1月至2025年3月间英文发表。排除人体临床试验、仅体外研究、综述、会议摘要、未涉及PGC-1α信号通路或缺乏足够实验数据的研究。
2.5 数据提取
两名研究者独立使用标准化表格提取数据，包括作者、年份、疾病模型、研究设计、实验模型、干预方案、给药途径、物种、年龄、体重、分子靶点/信号通路、实验结局及PGC-1α相关发现。重点关注线粒体生物合成/代谢相关分子通路，如AMPK、SIRT1、NRF1、NRF2、TFAM、CREB、PPARγ、Parkin/PARIS及其下游信号。
2.6 偏倚风险评估
采用SYRCLE偏倚风险评估工具评价体内研究的选择偏倚、实施偏倚、检测偏倚、损耗偏倚、报告偏倚等。同时使用改良CAMARADES核查表评估方法学质量，包括10项标准。体外研究基于实验设计、可重复性、方法学严谨性和报告充分性进行定性评估。
2.7 效应测量
由于研究间高度异质性，未计算量化效应，未进行meta分析。
2.8 综合方法
采用叙述性综合，按疾病模型、分子机制和生物学过程分类，集中分析线粒体生物合成、氧化应激、胰岛素信号、葡萄糖代谢、神经炎症、神经元存活及下游PGC-1α信号通路。
2.9 报告偏倚评估
未进行正式的报告偏倚评估，因未包含meta分析且纳入研究数量不足。
2.10 确定性评估
未使用GRADE系统正式评估证据确定性，而是基于SYRCLE和改良CAMARADES评估方法学质量。
3. 结果
3.1 研究选择与特征
共检索到28篇文献，去重后21篇进入标题/摘要筛选，最终11篇符合纳入标准。发表时间2015–2022年，研究PGC-1α在T2DM、AD、PD、T2DM相关AD、T2DM相关PD及T2DM相关神经退行性变模型中的作用。5篇同时使用体内外模型，6篇仅用体内模型。体内模型包括化学诱导糖尿病（AGEs诱导、STZ诱导）、db/db小鼠、TALLYHO/JngJ糖尿病小鼠、高脂饮食诱导小鼠、ob/ob小鼠，以及AD模型（Aβ
1–42诱导、APP/PS1转基因、P301S tau转基因）、PD模型（6-OHDA损伤）。治疗策略包括药物干预（GLP-1/exendin-4、calycosin、二甲双胍、SS31、15d-PGJ2、利拉鲁肽、α-硫辛酸、肝脏选择性aPKC抑制剂、T-006）和非药物干预（高强度间歇训练HIIT）。常见测量指标包括线粒体生物合成（NRF1、NRF2、TFAM）、氧化应激、线粒体呼吸和ATP生成、葡萄糖代谢、胰岛素信号、tau蛋白磷酸化、淀粉样蛋白β沉积、神经元凋亡、多巴胺能神经元保存及行为/认知功能。
3.2 纳入研究的主要结局
多数研究一致表明，PGC-1α相关通路的调节与改善线粒体功能、降低氧化应激、增强能量代谢和促进神经元存活相关。具体信号通路包括AMPK、SIRT1、PPARγ、CREB、FOXO、Parkin/PARIS等。PGC-1α表达或活性降低与线粒体功能障碍、氧化应激、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗和神经元损伤相关。研究支持PGC-1α激活通过恢复下游线粒体基因（NRF1、NRF2、TFAM）改善线粒体生物合成、ATP生成、膜电位稳定，减少ROS产生。不同干预如二甲双胍通过释放miR-148a抑制SIRT1-PGC-1α-SIRT3-TFAM通路恢复线粒体功能；利拉鲁肽通过AMPK/PGC-1α通路发挥神经保护；15d-PGJ2激活PPARγ-PGC-1α-GLUT4信号改善脑葡萄糖代谢和胰岛素信号；T-006通过PKA/CREB-PGC-1α通路刺激线粒体生物合成；二甲双胍恢复Parkin-PARIS-PGC-1α通路；HIIT增加骨骼肌PGC-1α表达并上调PGC-1α-FNDC5轴。
3.3 T2DM和神经退行性变中PGC-1α功能障碍的疾病特异性后果
在T2DM模型中，PGC-1α信号受损与胰岛素抵抗、葡萄糖代谢缺陷、线粒体功能障碍和代谢应激相关。高胰岛素血症和营养过剩通过抑制Akt/FOXO信号降低PGC-1α活性。在NDs模型中，PGC-1α功能受损导致神经细胞能量减少、氧化损伤增加和持续神经元丢失。AD中PGC-1α活性降低与淀粉样蛋白β积累和tau过度磷酸化相关，而恢复PGC-1α信号改善线粒体代谢并减轻疾病效应。PD中Parkin-PARIS-PGC-1α通路破坏与线粒体功能受损和多巴胺能神经元死亡增加相关，而激活该通路可增强神经元存活和运动功能。
3.4 PGC-1α作为T2DM与神经退行性疾病的分子联系
PGC-1α被确定为T2DM和NDs的共同分子调节因子。胰岛素抵抗是连接两者关键机制，胰岛素信号受损降低PGC-1α活性，引发线粒体功能障碍和葡萄糖代谢紊乱。氧化应激与线粒体功能障碍相互促进，进一步抑制PGC-1α活性。激活信号通路可恢复PGC-1α功能，增强线粒体稳定性，减少氧化损伤，提高神经元存活率。
3.5 方法学质量与偏倚风险评估
SYRCLE评估显示，所有研究在基线特征、不完整结局数据、选择性报告和其他偏倚方面均为低风险。4项研究报告随机序列生成，1项报告随机结局评估，无研究在高风险域。改良CAMARADES评分范围4–6分（平均5.45），所有研究均在同行评审期刊发表并使用适当动物模型，10项报告温度控制，9项有利益冲突声明，6项提及随机分组，但所有研究均未报告分配隐藏、盲法结局评估和样本量计算。
3.6 报告偏倚
由于本系统评价为定性综合且纳入研究数量有限，未进行报告偏倚或发表偏倚的系统评估。
3.7 证据确定性
未使用GRADE系统正式评估，基于SYRCLE和改良CAMARADES评估方法学质量。
4. 讨论
4.1 主要结果的解释
纳入研究尽管实验模型和干预不同，但总体结果一致：PGC-1α相关通路调节与改善线粒体功能、降低氧化应激、增强能量代谢和促进神经元存活相关。PGC-1α通过与AMPK、SIRT1、PPARγ、CREB、FOXO、Parkin/PARIS、NRF1、NRF2和TFAM等信号通路相互作用维持线粒体稳态。但线粒体功能障碍、胰岛素抵抗和PGC-1α活性降低并非T2DM或NDs特有，也见于心血管疾病、代谢相关脂肪肝病和慢性肾病等，提示PGC-1α参与更广泛的细胞应激适应反应。
4.2 生物学与临床意义
恢复PGC-1α信号通路与改善线粒体功能、降低氧化应激、提高胰岛素敏感性和增强神经元完整性相关。这些发现基于动物和细胞研究，提示靶向PGC-1α可能是有前景的治疗策略，但仍需临床研究验证。研究支持PGC-1α作为线粒体生物合成的主要转录调节因子，且类似机制在代谢和神经退行性疾病中均存在。胰岛素抵抗在AD和PD发展中的作用得到进一步支持。不同干预（如二甲双胍、利拉鲁肽、天然成分、线粒体靶向治疗、运动）均通过恢复PGC-1α信号产生相似下游结果，提示PGC-1α可能是重要的治疗靶点。
4.3 纳入证据的局限性
纳入研究存在物种、疾病类型、干预方式、治疗时长和结局测量高度变异，无法进行meta分析。多数研究缺乏随机化、分配隐藏、盲法和样本量计算的详细信息，且评估时间短，无法测量长期获益。
4.4 方法学优势与局限性
SYRCLE评估显示多项研究未清晰报告重要方法学细节，如随机序列生成、分配隐藏和盲法，潜藏偏倚风险。改良CAMARADES评估表明虽然多数研究在同行评审期刊发表并使用了适当模型，但样本量计算、分配隐藏和盲法结局评估常未报告。这些不足可能降低研究结果的可靠性和可重复性。
4.5 系统评价过程的局限性
本系统评价存在语言偏倚（仅英文），排除会议论文和灰色文献，导致发表偏倚。由于方法学异质性无法进行定量meta分析，且结果基于临床前证据，不能视为临床证据。
4.6 启示与未来研究方向
未来研究应标准化临床前方案（随机化、分配隐藏、盲法、样本量计算），开展长期研究以评估PGC-1α激活对疾病进程的影响，需要整合模型阐明胰岛素抵抗、线粒体功能障碍与神经退行性变的关系，并研究性别依赖性反应、联合治疗等。最重要的是，需要进行严格的转化研究和临床试验以验证分子机制在患者中的适用性。
5. 结论
本系统评价综合了11项临床前研究证据，表明在实验模型中，PGC-1α的调节与改善线粒体功能、降低氧化应激、增强能量代谢以及促进神经元和代谢功能相关。这些效应在不同药物和非药物干预中一致。PGC-1α信号改变与线粒体功能障碍、代谢调节受损和氧化应激密切相关，但这些生物学过程并非T2DM和NDs特有，而是多种慢性疾病的共同特征。PGC-1α应被视为共同病理通路中的重要分子调节因子，而非疾病特异性因果因素。所有研究基于动物或细胞模型且方法学存在变异，因此结果应谨慎解释，不能直接外推至临床。需要设计良好的机制性、转化性和临床研究来阐明PGC-1α在不同疾病背景下的作用，并确定靶向该通路能否提供安全有效的治疗益处。
