《Emerging Contaminants》：The Associations Between Bisphenol Compounds and Cardiovascular Health: A Narrative Review of the Available Epidemiological Evidence
心血管疾病（CVDs）仍然是全球死亡的主要原因，越来越多的证据表明，接触环境污染物（如双酚化合物）可能是一个潜在的风险因素。虽然双酚A（BPA）与心血管健康之间的关系已得到研究，但缺乏涵盖其众多替代品的全面流行病学综合。本综述对现有流行病学证据进行了叙述性综合，这些证据涉及接触BPA及其类似物与临床心血管疾病事件及主要心脏代谢风险因素之间的关联。现有证据总体支持双酚暴露与临床心血管疾病（尤其是冠状动脉疾病）之间的关联，尽管其他心血管事件的证据仍然有限。双酚暴露还与心脏代谢结局相关，包括高血压、2型糖尿病、血脂异常、肥胖和高尿酸血症。总体而言，现有证据表明双酚暴露可能引起心血管方面的担忧，但在时间性和因果性方面仍存在重大不确定性。关于新兴双酚替代品的流行病学证据仍然稀缺，这凸显了需要对双酚化合物暴露及其心血管效应进行更广泛的研究，特别是通过前瞻性和实验性研究。
1. 引言
双酚化合物被公认为内分泌干扰化学物（EDCs），因其广泛应用在现代制造业中无处不在。其中，双酚A（BPA）作为工业单体使用最广泛，是聚碳酸酯塑料、丙烯酸聚合物和环氧基涂层生产的关键前体。BPA最初于1891年由Alexander Dianin合成，曾被作为合成雌激素研究用于药物，但因效力相对较低而被己烯雌酚取代。目前，BPA广泛存在于各种消费品中，包括食品和饮料包装、可重复使用容器、热敏纸和儿童产品。研究人员已在人体尿液、血清、胎盘组织、脐带血和母乳中检测到BPA。2003-2004年进行的美国国家健康与营养调查（NHANES）的生物监测数据显示，超过90%的美国人口可检测到BPA水平，表明与全球模式一致的广泛暴露。
日益增长的健康担忧促使全球范围内采取监管行动，多个国家实施了对BPA的限制或禁令。2023年，欧洲食品安全局（EFSA）将每日耐受摄入量（TDI）从暂时的4 μg/kg体重/天降至0.2 ng/kg体重/天，降幅达20,000倍。EFSA进一步得出结论，所有年龄组的估计膳食暴露量均超过了修订后的TDI。该评估随后为欧盟委员会法规（EU）2024/3190提供了依据，该法规广泛禁止在食品接触材料中使用BPA，并限制其他有害双酚及其衍生物，但存在有限豁免和过渡性条款。作为回应，工业界越来越多地转向结构相似的替代品，这些替代品具有共同的骨架特征，即两个羟基苯基官能团，统称为双酚类似物。迄今为止，已在工业应用中识别出至少16种此类类似物。BPA及其类似物在环境中持久存在，导致人类通过吸入、膳食摄入和皮肤接触持续暴露。早期的替代品如双酚F（BPF）、双酚S（BPS）、双酚B（BPB）和双酚AF（BPAF）表现出与BPA相当的激素活性，能够激活芳香烃受体、产生雌激素和抗雄激素效应，并破坏脂肪细胞信号通路。较新出现的类似物，包括双酚M（BPM）、双酚G（BPG）和双酚BP（BPBP），在环境基质和人体生物样本中越来越多地被检测到。来自实验和流行病学研究的越来越多证据表明，BPA及其类似物可能对生殖健康、神经发育、免疫功能和代谢调节产生不良影响，目前研究特别关注其在心血管健康中的潜在作用。
心血管疾病（CVD）仍然是全球死亡的主要原因，根据世界卫生组织的数据，约占全球死亡率的17%。1990年至2010年间，全球CVD发病率上升了30%以上。常见表现如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病（CAD）、心律失常、心肌梗死（MI）、心力衰竭和卒中，是由遗传、行为和环境风险因素之间的复杂相互作用引起的。除了已确立的风险因素如肥胖、吸烟、缺乏体力活动以及高血压或糖尿病的家族易感性外，环境污染物，特别是塑料衍生的合成物如BPA及其类似物，已成为令人担忧的化学物，因为它们可能增加早发性CVD及相关代谢功能障碍的易感性。图1凸显了过去十年间双酚暴露与心血管健康领域日益增长的科学关注，突显了这一主题在环境和心血管研究中的重要性。
尽管暴露广泛且具有内分泌干扰特性的证据不断增多，但研究人员对双酚化合物与心血管结局之间流行病学关系的理解仍存在关键空白。现有综述大多集中于BPA，而对多种类似物的全面评估仍然有限。因此，本综述总结并评估了关于双酚化合物（包括BPA及常见替代品如BPS、BPF，以及较新类似物如BPB、BPAF、BPZ、BPP、BPC、BPE和BPAP）暴露与临床CVD事件及主要心脏代谢风险因素之间关联的流行病学证据。为便于比较异质性研究，根据研究设计、样本量和协变量调整报告的完整性对证据进行了解释。
2. 双酚化合物暴露的心血管结局
CVD涵盖一系列疾病，包括动脉粥样硬化、CAD、心律失常、MI、心力衰竭和卒中。越来越多的流行病学研究调查了双酚暴露与CVD之间的关系。大多数研究一致报告了正相关，特别是BPA、BPF和BPS，与心血管事件（如MI、CAD、心脏病发作、卒中和心力衰竭）的发生率和总体风险相关。此外，几项研究将双酚暴露与心血管和全因死亡率增加联系起来。一项对NHANES数据（2003-2016年，n=9,243）的纵向分析显示，美国成人尿BPA浓度与心血管死亡率呈正相关。此外，BPA对心血管死亡率的影响似乎在女性中比男性更显著，提示潜在的性别特异性差异。类似地，一项早期NHANES研究（2003-2008年，n=3,883）发现，在美国一般人群中，较高的BPA暴露与较高的全因死亡率显著相关。本节回顾了当前关于双酚暴露与心血管疾病关联的证据，涵盖从孕妇及其子女到各年龄段成人的整个生命周期。
2.1. 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，特征为脂质斑块在中大型动脉内膜积聚。它是全球死亡和生产力寿命损失的主要原因。进行性动脉粥样硬化可导致严重的心血管疾病和脑血管事件，包括卒中。尽管其病理生理机制尚未完全阐明，但新出现的证据表明，双酚化合物暴露可能是一个潜在病因因素。
目前，已有研究调查了双酚暴露与动脉粥样硬化的关联。PIVUS研究（乌普萨拉老年人血管前瞻性调查；n=1,016）评估了斑块患病率、颈动脉斑块灰度中值（GSM）、内膜-中层厚度和内膜-中层灰度中值（IM-GSM）。研究发现，较高的BPA水平与IM-GSM和斑块GSM中较高的回声性相关，表明斑块相关化学物可能在动脉粥样硬化中发挥作用。与这些发现一致，一项对NHANES数据（美国，2003-2004年，n=745）的分析显示，即使在调整混杂因素后，尿BPA水平与外周动脉疾病（动脉粥样硬化性血管疾病的亚临床指标，也是CVD和死亡率的强独立风险因素）之间也存在显著正相关。进一步支持这一联系的是，YOTA队列（台湾青年队列；中国，1992-2000年，n=886）内的研究报告了血清BPA水平、内皮和血小板细胞外微粒（MPs）以及以颈动脉内膜-中层厚度（CIMT）为代表的亚临床动脉粥样硬化之间的关联。该研究确定，较高的BPA暴露与内皮功能障碍和CIMT增加相关，提示BPA在年轻人早期动脉粥样硬化变化中发挥作用。对同一队列的另一项分析（中国，1992-2000年，n=886）也报告了青少年和年轻人中血清BPA浓度与CIMT之间存在显著正相关。相反，前瞻性的Generation R队列（935对母-子）发现，孕期较高的母亲总双酚和BPA浓度与10岁时儿童的较低CIMT相关。研究作者指出，这一发现与之前在成人中的结果形成对比，并提出了较薄的儿童期CIMT可能反映血管发育不良而非血管健康改善的观点，尽管其长期临床意义尚不清楚。
总体而言，现有的横断面研究一致报告了BPA暴露与亚临床动脉粥样硬化之间的正相关。相比之下，唯一一项考察产前暴露与儿童期CIMT的前瞻性研究报告了负相关。作者提出，这种明显差异可能反映了胎儿血管发育过程中的结构适应，这一生物学背景与成人中的同时暴露不可直接比较。因此，尽管大多数研究支持正相关，但应在考虑研究设计、暴露窗口和生命阶段差异的基础上解释证据，而前瞻性证据仍然有限。
2.2. 冠状动脉疾病
CAD是动脉粥样硬化的一种临床表现，脂肪沉积物在供应心肌的动脉中积聚。这一过程阻碍冠状动脉循环，可能因氧气和营养供应不足导致心肌梗死（MI）、心绞痛或心力衰竭。迄今为止，多项研究调查了双酚暴露与CAD之间的关联。欧洲癌症与营养前瞻性调查-诺福克（EPIC-Norfolk）研究中的一项巢式病例对照分析，在10.8年随访期间纳入了758例新发CAD病例和861例对照，显示尿BPA水平与CAD发生率之间存在显著正相关。这一发现与先前来自NHANES参与者的横断面结果一致。此外，在中国进行的一项病例对照研究（2021年）涉及75例CAD患者和150例对照，表明双酚混合暴露与CAD风险呈正相关，其中BPA、BPF和BPAP被识别为主要贡献者。值得注意的是，中介分析显示，8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）和高密度脂蛋白（HDL）部分介导了多种双酚化合物与CAD之间的关系，表明双酚化合物可能通过降低HDL水平和增强氧化应激而增加CAD风险。
横断面研究总体支持这些前瞻性发现，尽管结果并非完全一致。其中，三项NHANES研究报告了混合结果。两项研究（2003-2004年，n=1,455和2005-2006年，n=1,493；2003-2014年，n=9,139）均发现显著正相关，其中一项报告在男性中关联更强。然而，第三项NHANES研究（2003-2010年）未发现统计学显著关联。关于BPA类似物，一项对NHANES数据（2013-2016年，n=1,267）的分析显示，BPS与CAD风险之间存在显著正相关，但未观察到BPF的关联。其他证据来自冠状动脉疾病代谢组学与基因组学（MaGiCAD）研究（英国，2001-2004年，n=591），该研究将尿BPA水平与血管造影分级冠状动脉粥样硬化进行了比较。研究发现，患有严重冠状动脉狭窄的个体比无血管疾病者具有更高的BPA暴露。类似地，在伊朗的一项横断面研究（2019-2020年，n=89）报告，与对照组相比，冠状动脉狭窄患者的血清BPA水平显著升高，同时在人口学和临床特征（包括性别、年龄、体重指数（BMI）、吸烟状况、高血压、糖尿病和血脂异常）方面也存在差异。总体而言，大多数已发表研究显示双酚暴露与CAD之间存在一致且主要为正相关的关联，部分证据提示性别特异性效应。然而，关于BPA替代品与CAD发生发展的研究仍然有限，仅有两项横断面人体研究可用。尽管横断面设计对于研究罕见疾病和多种风险因素有用，但易受回忆偏倚和反向因果的影响。因此，需要更多前瞻性研究来更全面地探讨BPA及其替代品与CAD风险之间的关联。
2.3. 心律失常
心律失常是指由于心脏电传导系统故障导致的心律异常，表现为心跳过快、过慢或不规则。作为美国死亡率的主要原因之一，心律失常促使研究人员探讨双酚暴露是否是一个促成因素。最近一项横断面研究（美国，n=604）调查了Fernald社区队列（中西部成人群体）中双酚暴露与心律失常的关联。利用参与者的尿双酚水平及其首次体检的心电图记录，该研究揭示了性别特异性关联。在女性中，较长的PR间期（表示房室传导延迟）与BPA和BPF暴露相关。此外，BPA和BPF的联合暴露与延长的QRS持续时间（反映心室激活延迟）相关，且同样仅见于女性。迄今为止，Fernald社区队列是唯一一项探讨双酚暴露与心律失常关系的人体研究。尽管该研究提示了潜在关联并强调了性别特异性差异，但双酚化合物在心律失常中的作用仍有待进一步流行病学验证确认。
2.4. 心肌梗死
MI是一种不可逆事件，其特征是由于流向心脏的血流受阻导致长期缺血而引起心肌细胞死亡。尽管有限，但新出现的证据表明双酚暴露与MI风险之间存在潜在关联。在SURDIAGENE（法国，2002-2012年，n=1,468）和ESTHER（德国，2000-2002年，n=1,375）研究中进行的一项巢式病例对照分析，调查了尿BPA和氯化双酚A衍生物（ClxBPA）与2型糖尿病（T2DM）患者MI发生率的关联。在这两个独立的欧洲队列中进行了巢式病例对照研究。对两个队列的荟萃分析显示，BPA与MI之间存在显著关联。而ClxBPA在SURDIAGENE队列中与MI强烈相关，但这一发现在ESTHER研究中未得到重复。推测这一结果可能归因于法国和德国之间水氯化实践的差异，导致ClxBPA暴露水平不同，尽管这一假设需要进一步研究。此外，一项对NHANES数据（2003-2014年，n=9,139）的横断面分析报告，在美国一般人群中，尿BPA水平与MI呈正相关。这些研究涵盖了美国一般人群和T2DM患者，后者具有更高的基线心血管风险。总之，当前证据支持BPA暴露与MI风险之间的正相关。然而，研究人群的多样性仍然有限，并且横断面设计排除了因果推断。未来的纵向研究需要确认这些初步观察结果。
2.5. 心力衰竭
心力衰竭是一种慢性临床综合征，心脏无法泵出足够的血液以满足身体的代谢需求，导致全身性低血压和组织缺氧。已知风险因素包括年龄、性别、家族史、肥胖、高血压和高胆固醇血症。近期证据表明，双酚暴露可能代表一个额外的可改变风险因素。多项对NHANES数据的分析得出一致发现。两项独立的NHANES队列研究（美国，2003-2016年，n=11,849；2003-2014年，n=9,139）均报告了尿BPA水平与心力衰竭之间的正相关，其中一项报告在男性中关联更强。由于对BPA的监管限制，替代品如BPF或BPS的使用日益增加。一项对NHANES（2013-2016年，n=5,333）的横断面分析显示，尿BPF水平与肾功能障碍或心脏病（特别是充血性心力衰竭）之间存在显著关联，表明BPA替代品可能带来相当的心血管风险。总之，当前证据表明BPA和BPF与心力衰竭呈正相关。然而，所有可用证据均来自横断面研究，无法进行时间和因果推断，且研究结果易受残余混杂和反向因果的影响。
2.6. 卒中
卒中是全球第二大死亡和永久性残疾原因，中低收入国家负担最重。它由脑血流中断引起，大致分为两种主要类型：出血性卒中（由血管破裂引起）和缺血性卒中（由动脉阻塞引起）。缺血性卒中更为常见，全球每年影响超过1000万人，并伴有高致残率和死亡率。鉴于积累的证据将双酚化合物与CVD联系起来，多项研究探讨了其在卒中中的潜在作用。
在中国进行的一项病例对照研究（2011-2014年，n=745）招募了365名不明原因脑出血（YUICH）的年轻患者和380名匹配对照。研究发现，YUICH患者的BPA暴露水平显著高于对照组。该研究还确定了性别特异性内分泌紊乱：女性参与者表现出亚临床甲状腺功能减退症，而男性则表现出甲状腺功能亢进症（高T4）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平降低。BPA水平与抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）之间的正相关表明，BPA可能通过激素紊乱促进YUICH病理。基于这些发现，中国一项多中心纵向前瞻性研究（2011-2014年，600名年轻脑出血（YICH）患者和600名匹配对照）进一步探讨了这些机制。研究人员根据甲状腺功能对患者进行分层，320名低T3（LT3）患者和280名亚临床甲状腺功能减退症（SCH）患者。结果显示，YICH患者的血清BPA水平显著升高，且存在显著的性别差异。在LT3组和SCH组之间也观察到短期死亡率的差异。总之，这些研究支持BPA暴露与年轻人群卒中风险之间的正相关，提示涉及内分泌和炎症通路的潜在机制。此外，对NHANES数据（2003-2014年，n=9,139）的分析显示，在美国一般人群中，尿BPA与卒中患病率之间存在显著正相关，且在男性中效应较强。总体而言，当前证据主要集中于BPA，表明其与卒中呈正相关，并强调了可能的性别特异性效应，特别是在男性中关联更强。需要进一步的纵向研究来确定因果关系，并评估BPA替代品与卒中的关联。
3. 双酚化合物暴露的心脏代谢风险
3.1. 血压与高血压
高血压是一种主要的心血管疾病，也是MI、卒中和动脉粥样硬化的主要风险因素，对全球早期死亡率有显著贡献。除了已确立的生活方式和遗传决定因素外，环境毒物（如双酚化合物）的暴露越来越被认为与其发病机制有关。
3.1.1. 血压
越来越多的研究调查了双酚化合物体内负荷与血压之间的关联。一项随机、对照、单盲研究招募了48名健康年轻人，比较了三种膳食干预组：新鲜餐、罐装餐和即食餐组。研究发现，在食用即食餐后，尿中BPA、BPS和BPF水平显著升高，同时血压升高和某些心血管参数改变。这些发现表明膳食双酚暴露对血液动力学有直接影响。前瞻性队列研究报告了混合且性别特异性的结果。一项针对首尔521名老年居民的队列研究显示，较高的基线尿BPA水平与随时间推移的心率变异性降低和血压升高相关。两项母子队列研究报告了不一致的关联。在荷兰鹿特丹一项对1,064对母子的前瞻性队列中，较高的母亲总双酚和BPA浓度与男孩的收缩压（SBP）增加相关，而在女孩中观察到舒张压（DBP）降低的趋势，提示性别特异性效应。相比之下，韩国EDC研究（环境与儿童发育；韩国，n=486对母子）显示，母亲在妊娠20周时的尿BPA浓度与儿童在4岁时的DBP呈正相关。此外，在鹿特丹对1,396名孕妇的一项研究发现，双酚暴露与孕期血压纵向变化之间无显著关联。
横断面研究也产生了异质性结果。来自武汉协和医院的一项横断面分析（中国，n=1,437）显示，BPA和BPS（而非BPF）暴露与血压水平相关。此外，对NHANES数据（2011-2016年，n=1,467）和一项伊朗儿童及青少年队列（n=132）的分析均显示，BPA暴露与SBP和DBP增加显著相关。相反，在波多黎各PROTECT队列（一项始于2010年的持续研究，位于波多黎各北部海岸，n=1,433）中的一项分析报告，在妊娠两个时间点（16-20周和24-28周）BPA与SBP下降相关，而BPS未显示显著效应。加上这些不一致的发现，土耳其一项目的小型横断面研究（n=86）发现BPA暴露与血压之间无显著关联，这一发现可能反映了样本量小导致的统计效力有限。
3.1.2. 高血压
表S4和图S1c中纳入了多项研究，进一步调查了双酚暴露与临床定义的高血压之间的关联。韩国首尔一项对258名60岁成人的队列研究发现，在既往无高血压病史的个体中，尿BPA水平与高血压风险呈正相关。然而，鹿特丹一项对1,396名孕妇的前瞻性队列研究报告，妊娠早期双酚暴露与妊娠期高血压疾病之间无一致关联。横断面研究普遍支持双酚暴露（主要是BPA和BPS）与高血压风险之间的正相关。一项对NHANES队列（美国，2011-2016年，n=1,467）的分析显示，较高的BPA浓度与高血压风险增加之间存在显著关联。类似地，黎巴嫩一项对501名成人的横断面研究显示BPA水平与高血压呈正相关。此外，泰国第四次国家健康检查调查（2009年，n=2,588）调查了血清BPA与高血压之间的关联，并考虑了雌二醇水平的潜在影响。该研究表明，血清BPA与女性高血压独立相关，与雌激素水平无关。
中国一项439对匹配病例的病例对照研究（2015-2017年）发现，高血压风险与BPA和BPS暴露之间存在显著正相关，而BPF显示出非显著的正向趋势。对NHANES 2013-2016年数据的分析也显示，尿BPS与高血压风险之间存在正相关，而尿BPF未观察到显著关联。与这些发现一致，中国武汉一项正在进行的观察性研究发现，BPA和BPS（而非BPF）暴露与高血压风险增加相关。
总体而言，证据因血压是作为连续变量分析还是高血压作为临床结局分析而有所不同。对连续血压测量的研究产生了异质性的正相关、负相关和无效结果，部分关联因性别和血压成分而异。相比之下，对高血压的研究更频繁地报告了正相关，特别是对于BPA，但也观察到无效和化合物特异性的结果。一项包含12项研究的荟萃分析同样报告了BPA暴露与高血压之间的显著正相关。
3.2. 血糖生物标志物与糖尿病
血糖生物标志物，如空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数，反映葡萄糖代谢，用于评估血糖控制。糖尿病包括三种病因学上不同的形式：1型（T1DM）、2型（T2DM）和妊娠期糖尿病（GDM），所有这些都涉及葡萄糖稳态失调。其中，T2DM是最常见的类型。
3.2.1. 血糖生物标志物
多项研究调查了双酚暴露与血糖生物标志物之间的关联。来自纵向和干预研究的证据通常表明正相关。韩国一项包含54名参与者的干预试验发现，较高的尿BPA浓度与女性空腹胰岛素和稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）增加相关。类似地，一项对Ewha出生与成长队列（首尔，韩国，2001-2006年，n=80名青春期前女孩）的分析发现，高BPA暴露组的女孩胰岛素和HOMA-IR水平高于低暴露组。中国上海一项大型纵向研究纳入了2,336名基线无糖尿病的参与者，并进行了4年随访。研究发现，BPA暴露与女性空腹血糖升高、HOMA-β降低以及空腹高血糖风险增加相关。此外，波尔图Generation XXI队列（2005-2006年，n=8,647）显示，BPA暴露与空腹胰岛素水平和HOMA-IR均呈正相关。中国唐山一项前瞻性队列研究（2013-2014年，n=535名孕妇）测量了妊娠早期血清BPA浓度，发现其与妊娠中期空腹血糖水平、空腹胰岛素水平和HOMA-IR呈正相关。此外，印度金奈一项病例对照研究（n=60）报告，T2DM患者的血清BPA水平显著升高，这与血糖控制不佳和胰岛素抵抗相关。相反，瑞典（n=1,016）和美国（n=350）的两项队列研究发现BPA暴露与空腹血糖水平之间无关联。
多项针对不同人群的横断面研究在很大程度上支持了这些发现。中国一项对3,390名中老年人的研究发现，BPA暴露与胰岛素抵抗呈正相关。一项对加拿大全国代表性样本（加拿大健康措施调查第2周期，2009-2011年，n=1,915）的分析报告，尿BPA浓度与男性糖化血红蛋白（HbA1c）水平、血清葡萄糖和医生诊断的糖尿病呈正相关。在西班牙那不勒斯进行的两项研究（分别有141名和76名参与者）显示，BPA水平与肥胖儿童和成年男性的胰岛素抵抗呈正相关。来自葡萄牙Generation XXI队列（n=2,386名青少年）的数据进一步表明，较高的BPA暴露与较高的胰岛素水平相关。此外，伊朗伊斯法罕一项对132名儿童和青少年的研究显示，BPA暴露与空腹血糖水平之间存在显著关联。
3.2.2. 2型糖尿病
这些与血糖生物标志物观察到的关联是否转化为临床T2DM风险增加，仍是一个活跃的研究领域。来自前瞻性研究的证据是混合的。护士健康研究（NHS；美国，n=1,942）和D.E.S.I.R.研究（胰岛素抵抗综合征流行病学研究数据；法国，n=755）均发现BPA暴露与新发T2DM风险之间存在正相关。D.E.S.I.R.研究还显示BPS暴露与T2DM风险之间存在正相关。然而，NHS研究报告仅在中年女性中观察到显著关联，而在老年女性中未观察到。在东风-同济队列（中国，n=995例新发糖尿病病例和对照）中进行的一项巢式病例对照研究显示，血清BPA水平较高且伴有糖尿病遗传易感性的个体空腹血糖水平升高，T2DM风险增加，而单独血清BPA水平未显示显著关联。类似地，来自EIMDS（环境、炎症与代谢疾病研究；中国，n=3,510）的一项分析表明，血清BPA水平与基线空腹血糖水平呈正相关，但与5年T2DM发生率无关联。
横断面研究普遍报告了双酚暴露与T2DM之间的正相关，仅少数研究未发现关联。然而，各研究间的协变量调整差异很大，限制了直接可比性，需要谨慎解释。对4项NHANES队列（美国，2003-2006年，n=2,948；2003-2008年，n=3,967；2003-2008年，n=3,516；2011-2016年，n=1,467）的分析均发现，BPA暴露与T2DM之间存在正相关，且独立于传统糖尿病风险因素。一项对三个NHANES周期（2003-2008年，n=4,389）的子研究分析尿液环境酚类物质，显示在合并分析中较高的BPA水平与HbA1c和T2DM风险增加相关，该关联主要受2003-2004年NHANES周期数据的影响。对于BPA类似物，一项对NHANES数据（2013-2016年，n=3,658）的分析显示，尿BPS（而非BPF）与糖尿病风险之间存在强关联。其他人群的研究也加强了这些发现。在加拿大一般人群（加拿大健康措施调查第2周期，2009-2011年，n=1,915）中，观察到尿BPA浓度与男性医生诊断的糖尿病之间存在显著正相关。墨西哥一项病例对照研究（2007-2011年，n=404名女性）也发现尿BPA浓度与糖尿病之间存在显著关联。两项韩国研究报告了不同的结果。KoNHBS研究（2009年，n=1,210）报告尿BPA与T2DM之间无关联，而KoNEHS研究（2015-2017年，n=3,780）报告了BPA和BPS的正相关，但BPF未发现关联。泰国国家健康检查调查（2009年，n=2,581）显示，在泰国人群中，血清BPA水平与糖尿病之间存在显著正相关，且在男性中效应略强。中国横断面研究的结果不一致。一项研究（2008-2009年，n=3,423）未发现BPA水平与T2DM之间存在显著关联，而两项较新的研究（2016-2017年，n=502；2020-2022年，n=1,212）发现BPA、BPAF、BPS和总双酚水平存在显著正相关。然而，法国一般人群的一项横断面分析（2014-2016年，n=852）显示，尿BPA浓度与糖尿病或糖尿病前期呈正相关，但BPS或BPF未发现关联。此外，巴基斯坦（n=400）、伊朗（n=239）和黎巴嫩（n=501）的三项较小横断面研究均报告了尿BPA水平与T2DM之间的正相关。
3.2.3. 1型糖尿病
T1DM是一种慢性自身免疫性疾病，以胰岛素缺乏和由此引起的高血糖为特征，约半数病例在成年期确诊。迄今为止，仅有三项研究探讨了其与BPA暴露的关联，结果相互矛盾。泰国（n=188）和埃及（n=200）的两项小型病例对照研究分别报告，与对照组相比，T1DM患者的BPA水平显著升高。相反，土耳其一项病例对照研究（n=100）未发现显著关联。
3.2.4. 妊娠期糖尿病
GDM定义为在既往无糖尿病的女性中，妊娠期间首次检测到的高血糖，与后续T2DM风险较高相关。前瞻性队列研究的结果是异质性的。中国一项研究（2012-2013年，n=620名孕妇）显示，较高的母亲尿BPA水平与GDM风险降低相关。相反，另一项研究（2013-2014年，n=535名孕妇）未发现BPA暴露与GDM风险之间存在显著关联，仅观察到较高BPA水平与GDM风险增加的非显著趋势。类似地，加拿大MIREC研究（环境化学物母婴研究；加拿大，2008-2011年，n=2,001名孕妇）未发现BPA暴露与GDM之间存在统计学显著关联。对于BPA类似物，结果也各不相同。武汉一项分析（2013-2015年，n=1,841名孕妇）测量了妊娠早期尿BPA、BPS、BPF和BPAF浓度，发现在孕前BMI正常的女性中，尿BPAF与GDM呈正相关，但BPA、BPS或BPF未观察到显著关联。相反，广西壮族出生队列（GZBC，n=500名孕妇）评估了母亲血清BPA、BPB、BPF、BPS和四溴双酚A（TBBPA）。结果表明，BPS暴露与GDM风险呈正相关，而BPA和TBBPA暴露对GDM风险表现出负效应。五种双酚化合物的混合暴露也与GDM风险降低相关。中国深圳一项近期前瞻性队列研究（n=342名孕妇）调查了孕妇中更广泛的化学物混合物，包括双酚、三氯生、对羟基苯甲酸酯、紫外线过滤剂和新烟碱类杀虫剂。结果显示，与GDM风险存在显著负相关，主要受双酚和对羟基苯甲酸酯的影响，特别是BPS和BPZ。
总体而言，横断面研究通常将BPA暴露与较高的空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗联系起来。这些发现得到了前瞻性和干预研究的进一步支持，部分证据表明在女性中效应更明显。然而，这些生物标志物关联的临床相关性仍不确定，因为与T2DM发生率直接关联的证据不太一致。虽然大多数横断面研究报告了BPA与T2DM之间的正相关（两项分别包含12项和16项研究的荟萃分析也支持这一点），但前瞻性队列研究并未一致支持这一发现。对于BPS和BPAF也观察到类似的风险模式，而其他BPA替代品的证据仍然有限或不一致。关于BPA及其类似物与T1DM和GDM关联的证据也不一致，不同研究和设计报告了正相关、负相关和无效结果。
3.3. 血脂异常
多项前瞻性研究探讨了双酚暴露与血脂水平之间的关联。证据表明BPA暴露与特定血脂参数的不良变化有关。瑞典PIVUS研究（n=1,016，年龄70岁）发现，血清BPA水平与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高相关，尽管这种关联在调整后减弱。类似地，中国东风-同济队列（n=1,093，平均年龄62岁）显示，血清BPA水平与总胆固醇（TC）和非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）的变化以及高甘油三酯血症风险增加相关。一项对中国40岁及以上成人（n=1,872）的4年前瞻性研究进一步发现，高BPA暴露与血脂谱的整体恶化相关。对中国重庆EIMDS研究（n=3,510）
