Nature Medicine：一组遗传变异迅速扩散，让疟原虫耐受青蒿素联合疗法

布朗大学和加州大学旧金山分校的研究人员通过对乌干达数百名感染者血液中的疟原虫进行全基因组测序，发现一组基因变异使得疟原虫对抗疟药物的敏感性显著降低。

　　

青蒿素联合疗法（基于青蒿素的复方药）正广泛用于疟疾的治疗。在非洲，蒿甲醚-苯芴醇是最广泛使用的一线联合疗法，但由于耐药性的出现，其疗效正面临严峻的威胁。

布朗大学和加州大学旧金山分校的研究人员通过对乌干达数百名感染者血液中的疟原虫进行全基因组测序，发现一组遗传变异使得疟原虫对抗疟药物的敏感性显著降低。

这项研究成果于8月17日发表在《Nature Medicine》杂志上。

资深作者、布朗大学副教授Jeffrey Bailey博士表示：“这些新突变传播得如此之快，非常令人担忧——这表明它们对寄生虫的生存至关重要。”

“疟疾仍然是主要死因之一，特别是在撒哈拉以南非洲地区。随着耐药性持续出现，我们担心这将削弱对疟疾传播的控制，导致该地区乃至更广泛地区出现更多死亡病例。”

当针对细菌、病毒或寄生虫疾病的治疗在大范围内广泛开展时，往往会出现耐药性，非洲的疟疾治疗便是如此。Bailey解释说，正因如此，目前正在建立监测系统，以追踪病原体中的已知突变以及药物的疗效。

不过，这些监测项目往往侧重于已知的耐药性标志物。为了寻找新线索，研究人员开始利用全基因组测序。

第一作者、布朗大学的Karamoko Niaré博士表示：“随着时间的推移，寄生虫对疟疾治疗的敏感性正在降低，我们想了解这种转变背后的遗传决定因素。我们决定对整个基因组进行测序，以便更清楚地了解正在发生什么。”

在过去的二十年里，乌干达治疗疟疾的主要药物是蒿甲醚-苯芴醇（AL）。自2026年起，美国疾病控制与预防中心建议延长治疗周期，因为标准剂量未能治愈数名返乡的旅行者，这表明疟原虫对治疗的敏感性正在降低。

研究人员在疟原虫基因组中确定了一个包含69个基因的区域。近期选择的最强信号集中在7号染色体上编码磷酸肌醇结合蛋白的片段（PX1）中。

通过进一步的遗传分析，他们发现，由三个PX1突变（L1222P、M1701I和D1705N）和两个缺失（PIN）组成的连锁变异集，与对青蒿素和苯芴醇以及抗疟药物甲氟喹的耐药性增加有关。

这些变异于2008年首次被发现并迅速扩散，到2016年在乌干达北部、2023年在乌干达东部的流行率均超过50%。这是研究人员首次将基因突变与对疟疾联合疗法中多种药物的敏感性降低建立关联。

“我们的研究确定了一种分子标志物，可帮助人们追踪非洲各地对一线疟疾治疗药物敏感性降低现象的出现和传播。这对公共卫生而言是一个非常重要的工具，”Niaré谈道。

Bailey指出，未来研究应探讨这些突变的寄生虫如何影响青蒿素联合疗法的效果。尽管研究人员发现该突变在乌干达境内迅速传播，但目前仍不清楚其向乌干达境外扩散了多远，还需要进一步调查。

他认为，这一发现对维持有效的疟疾治疗计划具有重大意义。“这凸显了开发预测模型以确定药物何时会完全失效的必要性，同时也突显了研发新型疟疾治疗药物的紧迫性，”Bailey说。