多路径聚合驱动了依赖于浓度的淀粉样蛋白多态性以及依赖于时间的形态演变

《The Journal of Physical Chemistry Letters》：Multipathway Aggregation Drives Concentration-Dependent Amyloid Polymorphism and Time-Dependent Morphological Evolution

　　

摘要

淀粉样蛋白聚集形成多态性纤维是许多神经退行性疾病和系统性疾病的核心机制，然而纤维多态性的物理起源及其随时间变化的形态演变更不清楚。由于成熟纤维的形态之间存在高能量壁垒，直接相互转化的可能性很小。在这里，我们提出了一个多路径聚集模型，其中具有不同尺寸和化学势的寡聚体核心会形成不同的纤维形态。这些多态体的丰度和时间演变受到特定路径的纤维化壁垒和纤维稳定性的影响，使得在早期动力学上有优势的形态占主导地位，但随着时间的推移会被更稳定的形态所取代。核心尺寸的差异进一步引入了浓度依赖性，使得在低浓度和高浓度下分别偏向于形成不同的中间体和纤维形态。这一框架有助于解释体外实验与体内环境之间的显著浓度差异，并强调了在研究淀粉样变性以及设计抗淀粉样变性策略时考虑多路径、浓度依赖性聚集过程的重要性。