烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD?) 是衰老生物学中的一个核心代谢和信号节点。在其氧化和还原形式中，NAD? 和 NADH 支持线粒体氧化磷酸化和数百个脱氢酶反应，同时 NAD? 也作为沉默信息调节因子、PARPs 和 CD38 等调节染色质结构、DNA 修复、钙信号传导、衰老和细胞命运决定的外切酶的底物 (Verdin, 2015, Canto et al., 2015, Covarrubias et al., 2021a)。跨组织，与年龄相关的 NAD? 稳态变化与线粒体功能受损、慢性炎症、蛋白质稳态丧失和损伤后韧性降低有关 (Fang et al., 2017, Chini et al., 2024)。
一个关键但未被充分认识的观点是，在损伤和疾病期间观察到的许多 NAD? 通路活性变化反映了对 NAD? 需求增加的补偿性反应，而不是主要的合成缺陷。慢性炎症、氧化应激和 DNA 损伤通过 PARPs 和 CD38 增加 NAD? 消耗，而细胞上调 NAMPT 以维持氧化还原平衡。因此，大多数疾病状态表现为高流量 NAD? 回路，其中通路激活是适应性的，但可能被持续的需求压倒。这表明慢性炎症通常对应于高周转 NAD? 机制，而不是简单的静态缺乏状态。这些观察解释了目前对 NAD? 调节策略的热情，特别是烟酰胺核糖 (NR) 和烟酰胺单核苷酸 (NMN) 等口服前体，以及 CD38 等 NAD? 水解酶抑制剂。临床前工作表明，在衰老或患病组织中恢复 NAD? 可以 rejuvenate 线粒体功能并改善代谢灵活性 (Camacho-Pereira et al., 2016, Yoshino et al., 2018)。早期临床试验表明，这些化合物能提高血液和组织 NAD?，并在选定队列中有利地调节血管功能、肝脏脂肪变性和舒张功能参数 (Dollerup et al., 2018, Martens et al., 2018, Abdellatif et al., 2021)。这些数据强调，提高 NAD? 是一种回路水平的扰动，其后果取决于剂量、时机和细胞环境。
一个核心的转化问题仍然存在：当组织受伤时，问题不仅仅是 NAD? 是否“低”，而是 NAD? 如何在区室之间分布，哪些酶是限速的，以及这些回路如何影响从急性损伤到再生、纤维化或恶性的轨迹。大多数现有综述将 NAD? 视为单一的全局池。机制研究通常关注一个酶家族，而没有将它们整合到一个动态的组织水平图景中。临床研究通常捕捉代谢标志物，而不是纤维化负荷等结构结局。因此，我们缺乏一个将特定 NAD? 回路与促进修复的临床可操作窗口联系起来并避免纤维化或肿瘤促进的框架。
在本综述中，我们将 NAD? 视为组织衰老、修复和纤维化的状态依赖性调节因子。我们首先总结从头合成、Preiss-Handler 和烟酰胺补救途径如何汇聚于 NAMPT 和 NMNAT 亚型以维持核、细胞质和线粒体 NAD? 池，以及沉默信息调节因子、PARPs、CD38、SARM1 和细胞外 NAMPT 如何在空间和时间上塑造这些池 (图 1; 表 1)。然后我们检查这些回路在三种主要组织状态下的运作：急性损伤和愈合、以衰老和成纤维细胞重编程为特征的慢性低度修复，以及恶性或癌前重塑 (图 2, 图 3; 表 2)。利用心脏、血管、肝脏、肺、肾脏、皮肤、骨骼肌和大脑的器官特异性示例，我们表明相同的基于 NAD? 的干预措施可以在一种环境中保留修复能力，而在另一种环境中则被证明是适应不良的。
在转化方面，我们将现有的人体试验与该框架对齐，并指出当前研究设计的不足之处 (表 2, 表 3)。然后我们概述一个决策框架，将 NAD? 视为连接细胞代谢与组织水平愈合的可编程界面，强调时机、区室靶向，以及将细胞内 NAD? 支持与细胞外炎症信号分离作为安全临床转化的先决条件。
