母体暴露于幽门螺杆菌损害大鼠后代的空间记忆与识别记忆：单胺氧化酶抑制的改善作用

《Behavioural Brain Research》：Maternal exposure to Helicobacter pylori impairs spatial and recognition memory in rat offspring: Ameliorative effect of monoamine oxidase inhibition

　　

摘要

近年来，研究人员广泛调查了与产前挑战相关的各种健康问题以及下一代随后出现的后果。在这方面，产前暴露于感染与后代认知缺陷的发展相关。有证据表明，母体微生物群的紊乱会对肠道 - 大脑轴产生不利影响，进而可能损害胎儿发育并导致持久的生理缺陷。既往研究报告称，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染与认知能力下降相关；然而，这个问题尚未在后代中进行研究。因此，我们应用行为学方法，利用莫里斯水迷宫和新奇物体识别，揭示了母体H. pylori感染如何影响雄性后代的记忆功能。然后，通过在海马组织中进行特定的生化测量，探究了与H. pylori诱导效应相关的细胞机制。结果表明，来自有H. pylori感染史母亲的母子，其空间记忆和识别记忆受损，这似乎与海马内氧化、炎症、血清素能和胆碱能谱平衡的紊乱相关。此外，发现上述H. pylori-相关效应通过药理学抑制单胺氧化酶酶在生化上得到恢复并在行为上得到改善，提出了改善认知结果的潜力。

引言

在过去十年中，大量研究调查了妊娠健康问题对下一代后代的影响 1, 2, 3, 4, 5。在众多变量中，产前感染暴露特别与儿童认知功能障碍的发展有关 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12。关于肠道 - 大脑轴的研究揭示，妊娠期间的胃肠道微生物群在胎儿的正常成熟发育中起着关键作用；因此，这种平衡的任何改变都会伴随着对后代健康的持久后果 13, 14, 15。

幽门螺杆菌 (H. pylori)，一种定植于胃黏膜的革兰氏阴性菌，已知是慢性感染和胃炎的常见原因，其全球患病率约为 44%–50%，取决于地区和社会经济地位 16, 17, 18, 19。既往研究提示，母体感染是儿童早期H. pylori传播给后代的常见来源 20, 21。对动物和人类对象的研究揭示，妊娠期间的正常母体微生物群对于促进胎儿神经发育至关重要 13, 22, 23。事实上，母体代谢物可以通过胎盘转移给胎儿，并在产前调节肠道 - 大脑轴的形成。一致的是，有证据表明，妊娠期菌群失调会对后代神经系统的结构和功能成熟产生不利影响 [24]。此外，人类流行病学研究揭示，胎儿暴露于感染引起的炎症会增加日后出现自闭症谱系障碍等认知功能障碍的几率 25, 26。

至于妊娠期间H. pylori感染的影响，虽然细菌本身无法通过胎盘屏障，但最近一项关于小鼠的研究显示，细菌的外膜小泡可以穿过胎盘，并减弱后代 T 细胞对H. pylori刺激的免疫反应 [27]。一项针对 140 名人类参与者的横断面研究结果显示，与健康个体相比，H. pylori感染患者表现出记忆力和执行功能减退 [28]。同样，据报道，有H. pylori感染史的老年人认知表现呈纵向下降 [29]。这些发现也得到了啮齿动物实验研究的支持，其中感染 H. pylori 的动物表现出学习和空间记忆显著受损 30, 31。尽管文献中已充分证明了H. pylori感染对认知功能的不利影响，但这个问题尚未在感染母亲所生后代的后果背景下进行研究。在本研究中，我们首先应用行为学方法，查明母体H. pylori感染是否会改变雄性后代的空间和识别记忆功能。其次，进行了一系列生化测量，以阐明母体H. pylori感染可能介导下一代不良认知结果的细胞机制。这些程序包括定量海马组织中的氧化、炎症、血清素能和胆碱能谱。

章节片段

动物、干预措施及实验方案

雄性和雌性 Wistar 大鼠在正常、稳定的环境条件下交配，即在 12 小时昼夜循环中保持恒定温度和湿度，光照期从早上 7 点开始。确认怀孕后，使用简单随机化方法将母鼠随机分配到实验组。断奶后，将后代随机分配到实验组。受试者饲养在带有木屑垫料的透明有机玻璃笼中，并自由获取

结果

在纳入最终研究的 24 只母鼠中，快速尿素酶测试证实所有 16 只接种H. pylori的母鼠均有胃部定植，而所有 8 只对照母鼠均为阴性结果，确认了母体H. pylori定植成功。随后，对后代进行了行为和生化评估。

讨论

在本研究中，我们旨在调查产前暴露于H. pylori的历史是否会改变青春期大鼠的空间和识别记忆功能。在我们之前的研究中，我们观察到慢性H. pylori感染史导致大鼠认知和情感功能减弱，这些发现被发现是通过压力氧化平衡、炎症反应、胺类功能和神经营养能力中的生化变化介导的

结论、局限性与未来方向

我们的实验发现支持这一假设，即母体H. pylori感染导致后代海马组织发生一系列生化变化，这与行为层面的记忆受损相关。这些包括氧化和促炎标志物增加，以及胆碱能和血清素能功能抑制。此外，我们发现使用递增剂量的 TCP（作为一种 MAOI 药物）治疗可显著改善记忆功能障碍，可能是通过

伦理声明

本研究遵循 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得了"Torbat Heydariyeh University of Medical Sciences"伦理委员会的批准。（批准号 IR.THUMS.AEC.1404.001）

CRediT 作者贡献声明

S. Mohammad Ahmadi-Soleimani: 写作 – 初稿，方法论，概念化。 Omid Azizi: 写作 – 审查与编辑，方法论，概念化。 Farimah Beheshti: 写作 – 审查与编辑，可视化，方法论，调查。 Vies Parsa: 写作 – 审查与编辑，概念化。 Mohammad Ali Besharat: 写作 – 审查与编辑，方法论，概念化。

利益冲突声明

作者声明与本研究不存在利益冲突。

致谢

作者感谢 Torbat Heydariyeh University of Medical Sciences 的教育与研究副校长提供资金支持。

利益冲突

作者声明与本研究不存在利益冲突。

Vies Parsa|Mohammad Ali Besharat|S. Mohammad Ahmadi-Soleimani|Omid Azizi|Farimah Beheshti

德黑兰大学 Aras 国际校区，德黑兰，伊朗