超越黄金时间：哈萨克斯坦某国家急救医学中心收治的老年队列中的院前延迟与院内卒中死亡率

《Frontiers in Neurology》：Beyond the golden hour: prehospital delay and in-hospital stroke mortality in an elderly cohort reaching a national emergency-medicine center in Kazakhstan

　　

卒中仍然是全球死亡和残疾的主要原因，“时间就是大脑”的范式将院前速度视为结果的主要可改变决定因素。来自哈萨克斯坦的数据很少——该国面积约272万平方公里，人口密度约为每平方公里7人——目前尚不清楚在大多数患者超出再灌注时间窗的情况下，时间指标是否仍保留其预后作用。研究人员回顾性分析了2025—2026年在国家急救医学协调中心（哈萨克斯坦阿斯塔纳）收治的149例经神经影像学确诊的急性卒中老年患者（年龄57–75岁）；排除了短暂性脑缺血发作。使用Spearman相关、方差分析和逻辑回归评估院前时间、转运方式、再灌注、神经功能缺损严重程度（NIHSS）、合并症和院内死亡率。缺血性卒中占主导地位（122/149；81.9%）。中位发病至到院时间为9.5小时（IQR 3.0–48.3小时；范围25分钟至264小时），仅36.5%在4.5小时溶栓时间窗内到达；出血性卒中延迟最长（中位24.8小时）。再灌注治疗覆盖24.6%的缺血性卒中患者（溶栓9.0%，取栓15.6%），而67.2%接受保守治疗。尽管存在这些延迟，院内死亡率仍较低（6.8%）。发病至到院时间既不预测院内死亡（调整后OR 1.00/小时；p=0.99），也不预测出院功能状态（改良Rankin量表 r=?0.013，p=0.87）；在预先指定的Firth惩罚模型中，死亡的预测因子为基线NIHSS（惩罚OR 1.22/分；95%剖面似然CI 1.12–1.37；p<0.001）和心律失常（惩罚OR 5.51；95% CI 1.07–29.71；p=0.041）。粗略死亡率对比（29.4% vs. 3.8%）为描述性且产生假设。基线NIHSS与发病至到院时间呈负相关（r=?0.193；p=0.019），表明较晚到达的患者病情较轻。这些发现仅适用于存活到达该中心的老年患者，并非因果关系：严重程度-时间和时间-死亡率关联反映了到达中心的人群。在该医院收治队列中，院内死亡率似乎由神经功能缺损严重程度和心脏合并症而非转运时间决定，支持基于风险的分诊、心律失常检测、区域化转运和空中救护能力，同时努力缩短到院时间。

卒中是目前全球范围内导致死亡和获得性残疾的主要原因之一，急性卒中治疗的核心逻辑建立在“时间就是大脑”（time-is-brain）原则上：静脉溶栓和血管内取栓的获益随每分钟延迟而急剧下降，因此高收入国家普遍致力于压缩症状发作至再灌注的时间。然而，这些证据大多来自城市化、卒中中心密集的高收入医疗体系。哈萨克斯坦作为世界第九大国家，面积约272万平方公里，人口密度仅约7人/km²，且急救资源集中于少数城市，远程转运依赖地面救护车或空中救护，多数患者可能在再灌注时间窗外才到达医院。目前中亚地区，特别是哈萨克斯坦，在院前卒中研究领域几乎空白，尚不清楚在这种地理与系统约束下，经典的院前时间指标是否仍主导预后，抑或当大多数患者已错过再灌注窗口时，其他因素会取代其预后地位。为此，研究人员依托哈萨克斯坦阿斯塔纳国家急救医学协调中心，开展了一项回顾性队列研究，目的是检验在再灌注时间窗经常被超过的真实环境中，院内死亡率究竟由转运时间还是由患者自身的神经功能严重程度和心脏合并症所决定。

该研究回顾性分析了2025—2026年连续收治的149例老年急性卒中患者（年龄57–75岁），排除了短暂性脑缺血发作（TIA）和重复入院。结果发现，中位发病至到院时间长达9.5小时，仅36.5%的患者在4.5小时溶栓时间窗内到达，但院内死亡率却低至6.8%。多因素回归显示，发病至到院时间既不能预测院内死亡，也不能预测出院功能状态；真正独立的预测因子是入院时神经功能缺损严重程度（NIHSS）和心律失常。该研究发表在《Frontiers in Neurology》上，提示在大区域、低密度医疗环境中，卒中系统规划应突破单纯压缩到院时间的思维，转向基于风险和合并症的精准分诊与资源调配。

主要技术方法如下：研究人员采用单中心回顾性队列研究设计，样本来源于哈萨克斯坦阿斯塔纳国家急救医学协调中心，纳入2025—2026年连续收治的149例经CT/MRI确诊的急性卒中患者（57–75岁），排除TIA和重复入院。数据提取自住院病历、急诊记录、影像资料、尸检临床总结及EMS记录。统计分析使用Spearman相关、χ²检验、单因素方差分析（ANOVA）和Firth惩罚逻辑回归。预先指定的主要模型仅包含基线NIHSS和心律失常两个先验预测因子，以应对仅10例死亡事件；敏感性分析采用六协变量最大似然模型。主要终点为院内死亡率，次要终点为出院功能状态（改良Rankin量表和Barthel指数）。

研究结果部分包括以下四个小节：

3.1 队列特征：该队列包含149例患者，其中缺血性卒中122例（81.9%），出血性卒中27例（18.1%），由于设计上排除TIA，故无TIA病例。年龄范围57–75岁（平均66.8岁）。严重高血压占68.5%，2型糖尿病占26.8%，心律失常占11.4%。出血性卒中患者的ICU住院时间显著更长（12.7±1.5天 vs 8.3±0.4天，p<0.001）；缺血性卒中男性比例更高（59.0% vs 29.6%，p=0.011）。这些基线资料按卒中类型进行了比较。

3.2 院前延迟远超再灌注时间窗：研究显示，该队列最显著的特征是院前延迟。中位发病至到院时间为9.5小时（IQR 3.0–48.3小时），范围从25分钟到264小时（11天）。仅36.5%的患者在4.5小时溶栓窗内到达，44.6%在6小时内到达，62.8%在24小时内到达。出血性卒中延迟更长（中位24.8小时）而非缺血性卒中（中位9.0小时）。转运方式以EMS救护车为主（81.2%），空中救护占7.4%，自行就诊占11.4%；空中救护在出血性卒中中占33.3%，而在缺血性卒中中仅占1.6%，反映了远程重症患者被转运至中心。重要的是，基线NIHSS与发病至到院时间呈负相关（Spearman r=?0.193，p=0.019），说明晚到患者平均病情较轻。

3.3 再灌注缺口：与延迟一致，再灌注治疗仅覆盖少数缺血性卒中患者。静脉溶栓用于11例（9.0%），取栓/选择性动脉内治疗用于19例（15.6%），总再灌注率为30/122（24.6%）；82例（67.2%）接受保守治疗，7例（5.7%）仅行诊断性脑血管造影。在4.5小时内到达的43例缺血性患者中，17例接受再灌注（9例溶栓、8例取栓/动脉内治疗），22例保守治疗，4例仅行造影。在时间窗内决定不溶栓属于临床判断而非后勤问题：这些保守治疗患者为轻度、非致残性卒中，中位基线NIHSS为3.0（72.7%≤5），出院状态良好（中位改良Rankin量表2.0；中位Barthel指数82.5），但该严重程度差异未达统计学显著（Mann–Whitney p=0.111），仅作为描述性说明。总体上，绝大多数患者在时间就是大脑所依赖的治疗时间窗外接受管理。

3.4 院内死亡率的决定因素：尽管院前延迟极端且再灌注率低，院内死亡率仅为6.8%（10/148）。最显著信号来自心脏因素：心律失常患者的粗死亡率为29.4%（5/17），而无心律失常者为3.8%（5/131），粗风险比约7.7，但基于每组仅5个事件，属于描述性、产生假设的结果。在预先指定的Firth惩罚逻辑回归中，基线NIHSS（惩罚OR 1.22/分；95%剖面似然CI 1.12–1.37；p<0.001）和心律失常（惩罚OR 5.51；95% CI 1.07–29.71；p=0.041）与院内死亡显著相关。在探索性六协变量敏感性模型中，发病至到院时间（OR 1.00/小时；95% CI 0.98–1.02；p=0.99）、年龄、ICU住院时间和卒中类型均无关联。在出院功能状态分析中，发病至到院时间与改良Rankin量表（r=?0.013，p=0.87）、Barthel指数（r=0.058，p=0.48）及出院NIHSS（r=?0.081，p=0.33）均无相关性。对10例死亡病例的尸检临床总结显示，脑水肿伴占位效应和脑疝是最主要的死亡机制（7/10），肺炎是主要合并症（5/10），急性心血管和/或呼吸衰竭为常见终末事件（4/10），其中5例有记录的心律失常（主要为心房颤动）。

讨论部分指出，院前现实与主导性卒中护理范式存在巨大分歧。时间失去预后权重可能源于两种选择机制：一是严重程度自选择——基线NIHSS与发病至到院时间呈负相关，意味着晚到者多为症状较轻、能够存活等待就医的患者，而重症患者被更快识别和转运；二是转运相关选择——该中心是国家转诊和空中救护协调机构，只有被认为能够耐受院间转运的患者才被送至中心，最危重的不稳定患者可能留在外周医院。因此，本研究的低死亡率和时间—死亡率的零关联应被理解为医院收治队列的特征，而非因果效应。研究人员强调，这并非对“时间就是大脑”的否定。相反，在再灌注率仅约四分之一的大区域环境中，每削减几分钟对已经超出时间窗的转运的边际预后价值很小，患者层面的生物学因素——卒中严重程度和心脏栓塞负担——主导了院内死亡。心律失常信号在机制上具有一致性：心房颤动等可产生更大、更致残的心源性栓塞梗死，并带来更高的早期死亡率。

结论部分可翻译为：在一个大型中上收入环境中，被转运至国家急救医学中心的老年卒中患者通常远超再灌注时间窗到达，然而院内死亡率较低，且与转运时间无关，而与神经功能缺损严重程度和心律失常相关——这一模式既受严重程度相关自选择的影响，也因只有能够耐受转运的患者才能到达中心所致。因此，此类地区的卒中系统规划应基于风险——优先考虑严重程度和心律失常驱动的分诊、空中救护能力和区域化转运——同时，而非替代，努力减少延迟。这一重新框架对于许多与我们的医疗系统相似、而非与孕育“时间就是大脑”范式的高收入系统相似的医疗系统，可能更为现实且更具影响力。