《Journal of Rare Diseases》：Strengthening rare disease response in the community of Portuguese-speaking countries: a position paper on digital health innovation and international cooperation
编辑推荐：
罕见病（Rare diseases, RDs）影响葡萄牙语国家共同体（Community of Portuguese-Speaking Countries, CPLP）数百万人口，然而碎片化的治理、不均衡的诊断能力以及有限的数据互操作性制约了及时诊断和获得照护
罕见病（Rare diseases, RDs）影响葡萄牙语国家共同体（Community of Portuguese-Speaking Countries, CPLP）数百万人口，然而碎片化的治理、不均衡的诊断能力以及有限的数据互操作性制约了及时诊断和获得照护。本立场文件以史上首个针对罕见病的世界卫生组织世界卫生大会（World Health Assembly, WHA）决议为基石，概述了一项务实的葡语国家议程，将基于标准的数据基础设施与监管协调、劳动力发展和跨境合作相结合。研究人员开展了叙述性、面向政策的综合，借鉴科学文献、政策和制度文件、国际罕见病倡议以及CPLP国家间现有的协作努力。研究人员重点关注用于疾病编码的Orphanet罕见病代码（ORPHAcodes）、用于结构化表型分析的人类表型本体（Human Phenotype Ontology, HPO）、用于可计算病例交换的全球基因组学与健康联盟（Global Alliance for Genomics and Health, GA4GH）Phenopackets，以及用于安全、联邦化数据共享的治理模型。研究人员强调了欧洲参考网络（European Reference Networks, ERNs）和远程专家平台的运营经验，并将公平与隐私保障——动态同意和联邦化分析——作为低连通性背景下的关键设计考量。基于巴西和葡萄牙的经验以及新兴的非洲倡议，研究人员提出了一个有序的路线图，涵盖国家登记处、虚拟多学科委员会以及与全球标准一致的能力建设管道。实施指标包括确诊时间、分子确诊比例和就医的地理公平性。这些建议旨在作为一个需要国家验证、本地适应和持续治理的命题性路线图，以减少罕见病照护中的不平等。
引言
背景
罕见病通常被定义为患病率低于特定阈值的疾病，但各司法管辖区尚未完全统一这些阈值。在欧盟（包括葡萄牙），罕见病通常被定义为危及生命或慢性衰弱性疾病，影响人数少于5/10,000，约少于1/2,000；而巴西的国家政策将罕见病定义为影响每100,000居民最多65人（相当于1.3/2,000）的疾病。对于其他几个CPLP国家，本立场文件所审查的来源中未发现正式的罕见病特定定义。总体而言，罕见病全球影响约3亿人，构成重大全球健康负担。目前已识别超过7,000种不同罕见病，其挑战包括诊断延迟、治疗选择有限、高昂医疗费用以及对患者和家庭的心理社会影响。这些挑战在低收入和中等收入国家（LMICs）尤为突出，基础设施和专业知识的限制带来额外障碍。CPLP成立于1996年，拥有9个成员国，人口超过2.8亿，社会经济和卫生系统背景多样。近期倡议如CPLP-RARAS努力强调了葡语国家协调行动的紧迫性。专注于CPLP内罕见病的理由充分：共享的语言文化遗产促进沟通，卫生系统发展差异为相互学习和能力建设提供空间，数字健康技术的增长为克服地理和资源限制提供新途径。本立场文件基于CPLP-RARAS倡议团队的工作，提供政策与实施导向的综合，识别关键挑战与机遇，并提出通过数字健康创新和国际合作加强应对的建议。范围与方法部分说明本文为叙述性综合与政策导向的立场文件，证据来源于同行评审文献、政策文件、国际罕见病活动与标准以及作者专业经验，未进行正式系统评价。
CPLP国家的罕见病负担
流行病学概况
CPLP成员国的罕见病流行病学特征反映全球模式，同时受遗传多样性、环境暴露和卫生系统能力等国家特定因素影响。数据可用性各国差异显著。巴西作为最大成员国，提供了最全面数据：2024年一项全国性研究评估了12,530名参与者，发现苯丙酮尿症（PKU）、囊性纤维化（CF）、肢端肥大症和成骨不全症最为常见，平均诊断历程长达5.4年（±7.9年），确诊中52.2%为病因学诊断（生化确认42.5%，分子确认30.9%），47.8%为临床诊断。巴西统一卫生系统（SUS）资助了84.2%的诊断和86.7%的治疗，住院率44.5%，死亡率1.5%。葡萄牙在欧洲背景下，估计有600,000人患罕见病，患病率6%–8%，建立了新生儿筛查计划覆盖28种疾病，GenomePT联盟通过14个公共遗传测序实验室支持诊断。然而，仅一半罕见病患者得到专科随访，约三分之一需长途跋涉超过50 km。葡萄牙参与欧洲参考网络（ERNs）和临床患者管理系统（CPMS），但遗传服务仍面临劳动力短缺和碎片化提供等结构约束。非洲CPLP国家（安哥拉、几内亚比绍、莫桑比克）面临基础设施有限、专家能力不足和卫生优先事项竞争。安哥拉缺乏全面的罕见病行动计划，专科诊断集中在首都；莫桑比克公共卫生系统仅有一名活跃遗传学家，位于马普托中心医院医学遗传学服务（SGM），自2016年评估约2,500名疑似遗传病患，但服务未覆盖其他省份；几内亚比绍资源严重受限，罕见病需求被稀释在更广泛的妇幼和传染病优先事项中。诊断挑战与医疗保健可及性部分指出，诊断障碍源于三个相互作用层面：一线专业人员临床暴露和培训有限、诊断基础设施（生化、影像和基因组）缺口、以及组织和融资约束导致照护碎片化。诊断历程平均5.4年，机制包括罕见性和表型异质性削弱模式识别、常见模拟疾病和非特异性早期症状导致试错管理、先进诊断（尤其是下一代测序）可用性受限需外部转介。地理和经济障碍显著：专科服务集中在首都和大城市，葡萄牙约一半患者在参考中心随访，巴西遗传团队分布不均，非洲国家实验室能力有限且非洲基因组数据在参考数据库中代表性不足。经济摩擦加剧距离影响，家庭承担反复交通费、住宿、误工等非医疗费用。缓解策略包括将检测和专业靠近患者（如安哥拉使用床旁检测进行镰状细胞病筛查）和虚拟跨区域咨询。医疗保健提供者能力需从两个层面理解：专家遗传学劳动力（临床遗传学家、遗传咨询师、实验室遗传学家、生物信息学家等）和更广泛罕见病教育（针对儿科、神经科、初级保健等非遗传专家）。CPLP各国基线异质：巴西和葡萄牙有较完善专科服务但仍面临分布不均和基因组周转延迟；非洲国家专家能力更有限。劳动力规划应根据系统成熟度分阶段，从意识培养和基本识别开始，逐步过渡到结构化HPO表型分析和虚拟多学科委员会。
当前政策与倡议
巴西2014年通过卫生部 ordinance No. 199 建立国家综合照护罕见病患者政策，定义公共卫生方法涵盖促进、预防、诊断、治疗、康复和姑息治疗。十年间建立了37个专科罕见病中心，但评估显示仍存在公平获取诊断和高成本药物方面的瓶颈，以及依赖诉讼获取治疗。葡萄牙国家罕见病行动计划2025–2030强调综合、以患者为中心的路径和转诊协调，参与欧洲参考网络，但区域不平等和劳动力约束仍存。非洲国家缺乏专门罕见病政策，但可借鉴现有平台（如安哥拉被忽视热带病计划、莫桑比克慢性病计划、几内亚比绍镰状细胞病筛查）的操作模型，这些并非罕见病项目，但可提供基础设施转移可能。
数字健康创新与国际协作
基于标准的数据基础设施
本部分提出采用国际通用标准：Orphanet罕见病代码（ORPHAcodes）用于疾病编码，人类表型本体（HPO）用于结构化表型记录，GA4GH Phenopackets用于可计算病例交换。这些标准可促进不同系统间数据语义互操作，支持虚拟多学科讨论和跨境合作。
治理与数据互操作性
安全联邦化数据共享模型允许数据留在原处，仅共享分析结果，适合低连通性环境。动态同意机制使患者能实时控制其数据使用，联邦化分析支持跨中心协作而不转移原始数据。欧洲参考网络（ERNs）和远程专家平台的经验为CPLP提供借鉴，如CPMS平台促进跨境第二意见。
实施路线图
提出分阶段路线图：第一阶段建立国家登记处，采用最小罕见病数据集；第二阶段发展虚拟多学科委员会，利用 tele-expertise 进行病例讨论；第三阶段能力建设管道，包括培训HPO表型记录、遗传咨询基础、基因组数据解读。实施指标包括时间至确诊、分子确诊比例和地理公平性。路线图需各国验证和本地适应，并强调持续治理。
结论
本立场文件总结了CPLP内罕见病应对的现状，提出以数字健康创新和国际合作为核心的务实议程。通过采用标准数据基础设施、监管协调、劳动力发展和跨境协作，CPLP国家可减少诊断延迟和照护不平等。建议作为命题性路线图，需各国进一步验证和实施。
