《Circulation》：Effect of Semaglutide on the Inflammatory Biomarker High-Sensitivity CRP in Patients With Established Cardiovascular Disease and Overweight or Obesity in SELECT: A Prespecified Secondary Analysis
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背景：在SELECT（司美格鲁肽对超重或肥胖患者心脏病和卒中的影响）研究中，在17604名确诊动脉粥样硬化性心血管疾病且超重或肥胖但无糖尿病的患者中，随机分配至胰高血糖素样肽-1受体激动剂司美格鲁肽组与安慰剂组相比，显著降低了主要不良心血管事件（MACE；心血
背景：在SELECT（司美格鲁肽对超重或肥胖患者心脏病和卒中的影响）研究中，在17604名确诊动脉粥样硬化性心血管疾病且超重或肥胖但无糖尿病的患者中，随机分配至胰高血糖素样肽-1受体激动剂司美格鲁肽组与安慰剂组相比，显著降低了主要不良心血管事件（MACE；心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的主要结局（平均随访39.8个月）。血浆hsCRP（高敏C反应蛋白）水平所指示的炎症，被作为预测肥胖和动脉粥样硬化性心血管疾病心血管风险的生物标志物。SELECT为研究司美格鲁肽组与安慰剂组中hsCRP、肥胖、体重减轻和MACE结局之间的关系提供了独特的机会。
方法：在这项预设的SELECT子研究中，研究人员评估了基线hsCRP水平是否预测MACE风险，并采用多种方法（包括Cox模型）检查了治疗组间hsCRP水平变化与首次MACE时间、基线体重、体重减轻及其他临床指标随时间（104-208周）的关系。
结果：基线hsCRP水平在司美格鲁肽组（几何均值1.96 mg/L）和安慰剂组（几何均值1.91 mg/L）相似，且对未来的MACE具有预后价值。MACE风险在基线hsCRP<2、2-<10和≥10 mg/L亚组中递增，包括与心血管死亡和全因死亡的显著关联。司美格鲁肽在所有hsCRP亚组中均降低了hsCRP水平（-37.8% [104周]）和MACE风险。司美格鲁肽组hsCRP与基线比值降幅更大与体重减轻更多相关，但先于主要体重减轻，在4周和8周时已明显，也发生在无体重减轻的患者中。司美格鲁肽相关的hsCRP变化与低密度脂蛋白胆固醇水平、他汀使用和动脉粥样硬化性心血管疾病入选标准无关。研究发现hsCRP降低可预测MACE风险降低。模型提示，炎症减轻部分促进了SELECT中司美格鲁肽的获益。
结论：在SELECT中，基线和司美格鲁肽治疗后的hsCRP数据支持炎症作为这些通常治疗良好的动脉粥样硬化性心血管疾病且超重或肥胖但无糖尿病患者中与心血管风险相关的潜在预后因素。这些发现表明，在SELECT中观察到的司美格鲁肽与安慰剂相比的MACE减少可能部分涉及炎症减轻。
注册：URL: https://clinicaltrials.gov; 唯一标识符: NCT03574597。
**论文解读：司美格鲁肽对SELECT研究中已确诊心血管疾病且超重或肥胖患者炎症生物标志物高敏C反应蛋白的影响**
**研究背景与问题**
炎症促进动脉粥样硬化及其并发症，包括心肌梗死（MI）、心力衰竭和心血管死亡。循环炎症生物标志物，如高敏C反应蛋白（hsCRP），可独立于其他心血管风险因素预测未来缺血性心血管事件，其评估已被纳入动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）管理指南。他汀治疗降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的同时降低hsCRP水平，被认为可能部分贡献于他汀的心血管获益。在CANTOS研究中，IL-1β（白细胞介素-1β）中和抗体卡那奴单抗在不改变LDL-C水平的情况下，降低了hsCRP≥2 mg/L患者的主要不良心血管事件（MACE），表明炎症减轻可能降低ASCVD风险。抗炎药物秋水仙碱也被报道可降低MACE风险，并获批用于ASCVD风险降低，但在近期MI患者中未降低主要复合心血管终点，凸显了在更多患者人群和临床试验中关于hsCRP和炎症在ASCVD中数据的必要性。
炎症也与超重和肥胖相关。炎症生物标志物包括hsCRP与脂肪组织体积、内脏和心包脂肪量、腰围及体重指数（BMI）直接相关。脂肪组织中存在T细胞和巨噬细胞等炎症细胞，这些细胞及脂肪细胞本身释放具有潜在局部和全身效应的炎症调节因子。与过量脂肪和全身炎症的联系一致，体重减轻与炎症信号和生物标志物的降低相关。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）诱导显著体重减轻，并已知可降低2型糖尿病患者的MACE。GLP-1 RA司美格鲁肽在2型糖尿病中减轻体重和降低MACE的作用与包括hsCRP在内的炎症生物标志物降低相关，如减重导向的司美格鲁肽试验所报道。近期，在SELECT（司美格鲁肽对超重或肥胖患者心脏病和卒中的影响）——一项在17604名已确诊ASCVD且超重或肥胖但无糖尿病患者中开展的多中心、双盲、随机对照试验中，每周一次司美格鲁肽2.4 mg相比安慰剂降低了20%的MACE。鉴于hsCRP预测MACE风险的证据以及GLP-1 RA对多种心血管风险因素的既定作用，这项预设的SELECT子研究旨在检验假设：基线hsCRP水平可独立于他汀使用和LDL-C水平预测未来MACE风险，且司美格鲁肽与安慰剂相比降低hsCRP与MACE风险降低相关。该分析为检查这些患者入组时及对司美格鲁肽与安慰剂治疗反应中的炎症生物标志物hsCRP水平，以及SELECT队列的基线特征、试验期间体重变化和心血管结局之间的关系提供了独特机会。论文发表在《Circulation》。
**主要关键技术方法**
本研究为SELECT试验的预设子研究，采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，在41个国家804个中心纳入17604名患者。患者为≥45岁、BMI≥27 kg/m
2且确诊ASCVD（既往MI、卒中或症状性外周动脉疾病），排除糖尿病。随机分配至每周一次皮下注射司美格鲁肽（16周内剂量递增至2.4 mg）或安慰剂。主要终点为MACE（心血管死亡、非致死性MI、非致死性卒中）。hsCRP通过高敏检测在中心实验室测定，收集基线、第20、52、104、156、208周及治疗结束时血样。部分欧洲国家患者在4-16周之间额外检测。统计分析采用Cox比例风险模型、混合模型重复测量、ANCOVA等，遵循意向性治疗原则，多重插补处理缺失数据。
**研究结果**
**SELECT患者基线特征按hsCRP水平分组**：基线hsCRP几何均值在司美格鲁肽组为1.96 mg/L，安慰剂组为1.91 mg/L。基线hsCRP水平<2 mg/L、2-<10 mg/L、≥10 mg/L的患者分别有9239、6913、1333例。随着基线hsCRP升高，患者体重、BMI、腰围增加，女性、黑人患者hsCRP较高，亚洲患者较低。较高hsCRP患者ASCVD负担更重。
**SELECT中hsCRP随时间的变化**：司美格鲁肽组在104周时几何均值hsCRP显著降低（安慰剂校正-37.8%），在52周达最低点（比值0.62）并维持。早期（<12周）测量显示，司美格鲁肽组4周时hsCRP比值降低12%，8周时降低19%，而体重仅下降1.4%和2.8%，先于完全剂量递增和主要体重减轻。
**按基线患者特征的hsCRP变化**：在不同基线hsCRP亚组、LDL-C、他汀使用、ASCVD入选标准、BMI、HbA1c等亚组中，司美格鲁肽对hsCRP比值的影响一致。女性较男性有更大降低（估计治疗比[ETR] 0.56 vs 0.65，P<0.0001）。
**基线hsCRP水平与SELECT中心血管结局**：较高基线hsCRP与更高的MACE、心血管死亡和全因死亡发生率相关。hsCRP≥10 mg/L相比<2 mg/L的患者，MACE风险增加2.17倍，心血管死亡增加3.94倍，全因死亡增加3.40倍。司美格鲁肽在各基线hsCRP亚组中均一致降低事件风险。
**根据SELECT中体重变化的hsCRP变化**：司美格鲁肽组中，体重减轻越多，hsCRP比值降低越大（体重减轻<5%、5-<10%、10-<15%、≥15%组对应的几何均值hsCRP比值分别为0.82、0.66、0.54、0.43）。在无显著体重减轻（<2%）的患者中，司美格鲁肽组仍观察到hsCRP降低（比值0.88），而安慰剂组无变化（1.02），ETR=0.86。司美格鲁肽组hsCRP变化与体重变化的相关性高于安慰剂组。
**根据SELECT中hsCRP变化的心血管结局**：以时间依赖性hsCRP变化作为协变量纳入Cox模型后，司美格鲁肽对MACE的HR从0.80（0.72-0.89）减弱至0.86（0.77-0.96），对心血管死亡从0.85减弱至0.91，对全因死亡从0.81减弱至0.91，表明hsCRP变化部分介导了司美格鲁肽的获益，分别贡献了MACE的32%、心血管死亡的42%和全因死亡的45%。
**讨论与结论**
本研究在SELECT预设分析中发现，已确诊ASCVD且超重或肥胖但无糖尿病的患者中，基线hsCRP升高与随后的MACE风险增加相关，且该队列中基线hsCRP水平相对较低、他汀使用广泛且LDL-C控制良好。基线hsCRP水平随BMI增加而升高，而司美格鲁肽治疗下体重减轻更多与hsCRP降低更大相关。这些效应在治疗早期、主要体重减轻之前即已明显，也见于无体重减轻的司美格鲁肽治疗患者。基线hsCRP与后续心血管事件的关联支持炎症、肥胖和ASCVD之间的复杂关系，以及hsCRP等炎症生物标志物在识别肥胖和ASCVD患者残余心血管风险中的潜在效用。此外，司美格鲁肽使用及其伴随的体重减轻与hsCRP水平和MACE降低相关，提示炎症减轻可能部分贡献于SELECT中观察到的司美格鲁肽获益。
**研究结论**：在SELECT中，基线和司美格鲁肽治疗后的hsCRP数据支持炎症作为这些通常治疗良好的动脉粥样硬化性心血管疾病且超重或肥胖但无糖尿病患者中与心血管风险相关的潜在预后因素。这些发现表明，在SELECT中观察到的司美格鲁肽与安慰剂相比的MACE减少可能部分涉及炎症减轻。
