《Frontiers in Neurology》：Multimodal MRI biomarkers and machine learning in neuromyelitis optica spectrum disorder: a review
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视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统的复发性炎症性脱髓鞘疾病，可导致显著的累积性神经功能障碍。磁共振成像（MRI）在病变检测、鉴别诊断和纵向评估中发挥核心作用。然而，常规MRI可能无法完全捕捉细微的组织损伤，并且在临床模棱两可的病例中，可能与相
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统的复发性炎症性脱髓鞘疾病，可导致显著的累积性神经功能障碍。磁共振成像（MRI）在病变检测、鉴别诊断和纵向评估中发挥核心作用。然而，常规MRI可能无法完全捕捉细微的组织损伤，并且在临床模棱两可的病例中，可能与相关炎症性脱髓鞘疾病存在显著重叠。反映疾病负担、进展和预后的可靠影像生物标志物仍然有限。本叙述性综述总结了NMOSD中常规MRI特征和高级定量MRI生物标志物的现有证据。研究人员发现，先进技术，包括扩散张量成像（DTI）、T1成像的形态测量分析和静息态功能MRI（rs-fMRI），已揭示了常规MRI可见病变之外的结构、微结构和功能异常。此外，基于影像的机器学习应用在鉴别诊断中显示出有前景的性能，特别是在区分NMOSD和多发性硬化（MS）方面。然而，各研究在报告异常的分布、幅度和临床相关性方面存在差异，这可能反映了疾病阶段、采集方案和分析方法的差异。此外，大多数现有研究仍受限于小样本量、方法学异质性和外部验证不足。关于复发预测和治疗监测的证据相对有限。未来的研究应在常规临床实施之前优先考虑多中心前瞻性验证、统一的成像协议、更清晰的疾病亚组区分，以及将影像学与临床、血清学、脑脊液和眼科生物标志物相结合。
论文主体部分总结如下：
**1 引言**
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病，常与致病性水通道蛋白-4免疫球蛋白G抗体（AQP4-IgG）相关，以复发性病程和累及视神经、脊髓、最后区、脑干等区域的严重发作为特征。约60%的患者在一年内出现复发，可导致累积性神经功能障碍。早期诊断、准确风险分层和及时干预是NMOSD管理的关键挑战。磁共振成像（MRI）在病变检测和纵向评估中不可或缺，但NMOSD的MRI表现可能与多发性硬化（MS）、MOG抗体相关疾病（MOGAD）、急性播散性脑脊髓炎以及非炎症性模仿疾病（如血管性脊髓病）重叠。因此，识别特异性和可重复性的MRI生物标志物对于改善鉴别诊断和个体化疾病评估至关重要。先进的MRI分析技术，如基于体素的形态测量学（VBM）、基于表面的形态测量学（SBM）、扩散张量成像（DTI）和静息态功能MRI（rs-fMRI），可检测常规MRI不可见的细微结构和功能异常。机器学习提供了一种数据驱动的方法，用于从高维临床和影像数据集中识别复杂模式并开发预测模型，在神经影像学研究中已广泛应用于诊断分类、预后预测和治疗反应评估。然而，不同研究之间存在异质性，包括患者人群、成像协议、预处理策略和机器学习方法的差异，其临床适用性仍不明确。
**2 NMOSD中的常规MRI特征**
基于常规MRI的检查方法可提供初步的定性分析，如病变的位置、大小、形态和强化模式，但无法确诊，仍需结合病史、电生理检查和脑脊液分析。在AQP4-IgG阳性NMOSD中，病变常累及水通道蛋白-4高表达区域，包括室管膜周围、最后区、脑干、视神经和脊髓。常规MRI上可见相应特征性改变：脑部MRI可显示延髓背侧和最后区病变，以及第三、四脑室周围室管膜下病变，急性期可见斑片状、云絮状或线样室管膜下强化，随访中部分或完全消退。脊髓MRI上，急性病变在轴位像上常为中心性，可累及中央灰质，矢状位常延伸超过三个或更多椎体节段，可见明亮斑点状病变、脊髓肿胀和斑片状或环状强化，慢性期病变可缩短或消退，严重发作可导致空洞和局灶性或纵向脊髓萎缩。视神经病变常累及后部，可延伸至视交叉，急性期可见视神经肿胀和强化，慢性期可持续信号异常或视神经萎缩。目前，常规MRI的广泛临床应用在于复发缓解型多发性硬化（RRMS）与NMOSD的鉴别诊断，两者存在显著表型重叠。MS病变主要累及脑室周围（Dawson手指征）、近皮质区、幕下结构、胼胝体和皮质灰质，而NMOSD典型累及AQP4抗体富集区域。纵向延伸性脊髓病变（≥3个椎体节段）和视神经病变（>50%神经长度）是NMOSD的重要特征性MRI表现，但非必需。重要的是，MS的特征性表现，如卵圆形脑室周围病变、小脑脚受累和近皮质U纤维病变，在NMOSD中不常见。尽管常规MRI提高了诊断区分度，但解读仍依赖于主观临床经验。最近的神经放射学综述强调，纵向延伸性脊髓病和脑干或小脑中脚病变并非疾病特异性，应在广泛的鉴别诊断中解读，包括MS、MOGAD、ADEM、炎症性脊髓病和非炎症性模仿疾病。因此，MRI结果应与临床表型、AQP4-IgG和MOG-IgG状态、脑脊液发现、强化模式和病变演变相结合，特别是在血清阴性或临床模棱两可的NMOSD病例中。
**3 NMOSD中的新型MRI技术与变化**
常规MRI对正常表现组织中细微异常的敏感性有限，且提供的组织完整性定量信息较少。先进的定量技术可通过表征结构、微结构、髓鞘相关和功能改变来补充常规成像，尽管其临床效用仍在研究中，且方法学异质性目前限制了常规应用。
**3.1 NMOSD中的白质损伤**
扩散张量成像（DTI）是一种基于弥散加权成像（DWI）的无创MRI技术，通过测量水分子扩散模式评估白质微结构，揭示轴突损伤和脱髓鞘。主要参数包括各向异性分数（FA）、平均扩散率（MD）、轴向扩散率（AD）和径向扩散率（RD）。FA降低表明白质完整性受损，与疾病严重程度相关；MD升高提示水肿或细胞坏死；AD升高提示急性轴突损伤；RD升高提示髓鞘破坏。DTI研究在NMOSD的T2可见病变和正常表现白质（NAWM）中均发现了微结构异常。在视放射和皮质脊髓束等易受损伤的通路中，常报告FA降低和扩散率升高。在室管膜周围区域和其他与AQP4高表达解剖相关的区域，包括视交叉周围、导水管周围和脑室周围，以及丘脑通路，也检测到异常扩散测量值，即使常规MRI上无相应异常。这些发现表明，常规病变评估可能低估了NMOSD组织损伤的空间范围。大多数研究证实NMOSD白质和颈髓中FA广泛降低，但MD、AD和RD变化的一致性较低。从机制上看，AQP4抗体介导的攻击增加膜通透性，破坏水分子排列，降低各向异性，同时髓鞘损伤和轴突丢失进一步破坏纤维完整性，通常降低FA，同时升高MD、AD和RD。然而，早期无显著轴突损伤的患者可能表现出正常AD值。此外，DTI在区分NMOSD与MS方面具有一定价值。尽管成像特征存在显著重叠，但MS和NMOSD患者在T2病变和NAWM区域表现出不同的微结构损伤模式。MS的T2可见病变数量显著更多，可能主导全脑白质比较。Chen等人报告，在20个评估的白质束中，MS有14个束的T2病变体积高于NMOSD，且13个束内病变的微结构损伤更严重。除了总病变体积更大，MS和NMOSD的病变分布也不同。与NMOSD相比，MS中穹窿、放射冠、下纵束、视放射和胼胝体常出现DTI异常，而NMOSD中皮质脊髓束和视放射常受累。最后，尽管两种疾病在评估的纤维束中均可发现NAWM指标异常，但MS的损伤更广泛。Kim等人先前证明，与健康对照相比，NMOSD中存在广泛的隐匿性NAWM异常，但MS中异常更严重，特别是AD变化和联合纤维的受累，如小脑下脚、外囊、扣带、上额枕束和钩束。总之，DTI显示NMOSD中T2可见病变和NAWM均存在广泛的微结构损伤。然而，单独使用单个DTI指标可能无法提供足够的诊断特异性，其最大潜力可能在于结合常规MRI发现、临床特征和抗体状态进行区域或多变量成像模式分析。
**3.2 NMOSD中的灰质结构异常**
NMOSD长期被认为主要影响白质的自身免疫性疾病，但白质脱髓鞘本身无法完全解释临床残疾（如认知功能下降）的全部范围，因此对灰质病理的兴趣重新兴起。灰质结构异常已通过双反转恢复（DIR）成像和高分辨率T1加权MRI结合感兴趣区分析、基于体素的形态测量学（VBM）和基于表面的形态测量学（SBM）进行研究。DIR成像可提高皮质和近皮质病变的检测，而T1加权形态测量学方法可对区域灰质体积、皮质厚度和基于表面的测量进行定量评估。先前的组织病理学分析显示NMOSD患者脑膜存在炎症浸润，但无伴随的皮质脱髓鞘，7特斯拉MRI研究也证实了皮质病变的缺失，表明NMOSD患者通常无皮质病变。然而，尽管缺乏局灶性皮质病变，NMOSD患者的大脑和小脑表现出灰质结构改变。早期研究在常规MRI无显著异常的NMOSD患者中发现了局灶性灰质异常，而后续研究证明，与健康对照相比，NMOSD患者存在局灶性而非弥漫性皮质萎缩，特别累及右侧额中回、中央后回皮质、丘脑、前额叶灰质、枕叶皮质和双侧小脑皮质。新证据进一步表明，灰质体积损失主要局限于感觉运动、视觉和相关白质通路。相反，一些神经影像学研究未能检测到显著的灰质结构改变，这可能与采集协议、分割方法、患者特征和统计阈值的差异有关。值得注意的是，最近的研究揭示了部分NMOSD患者存在认知障碍，这与灰质病理密切相关。当前研究已将选择性丘脑萎缩确定为特征性发现，特别是在认知受损的NMOSD患者中更为突出。有趣的是，皮质萎缩进展似乎与年龄和疾病慢性化相关，而非急性炎症负荷或病变负荷，表明神经退行性机制可能独立于炎症活动驱动残疾累积。这些观察结果表明，皮质神经影像学异常和认知功能障碍可能源于继发性神经退行性过程，而非原发性皮质脱髓鞘。局灶性灰质萎缩被认为是继发于视神经和脊髓病变的跨突触变性。定量灰质测量也可能有助于NMOSD与MS的区分。与NMOSD相比，MS通常表现出更广泛的皮质和深部灰质萎缩，特别是累及丘脑、尾状核、海马和海马旁区以及其他边缘结构，这些改变与MS的残疾、认知障碍和病变负荷相关。相反，NMOSD的深部灰质受累有限，皮质结构保留，这可能解释其缺乏进行性亚型的原因。然而，大多数队列主要或仅包括AQP4-IgG阳性患者，这些发现是否适用于血清阴性NMOSD或MOGAD仍有待探索。
**3.3 NMOSD中的异常神经元活动**
在非任务状态下，神经元和突触活动自发产生低频血氧水平依赖（BOLD）振荡（<0.1 Hz）。静息态功能MRI（rs-fMRI）检测BOLD振荡，并通过三个指标提供功能神经病理学见解：低频振幅（ALFF，神经元活动强度）、局部一致性（ReHo，局部同步性）和功能连接（FC，区域间网络相关性）。这些生物标志物共同表征静息态大脑功能结构和区域间通信，为理解NMOSD病理生理学提供关键见解。NMOSD患者在结构MRI正常的情况下，表现出皮质区域（楔前叶、扣带回、内侧额回）的ReHo和ALFF降低。独立成分分析（ICA）显示网络功能连接降低，与认知功能障碍相关，表明感知、运动和认知处理过程存在广泛的神经元低活动性。矛盾的是，在皮质下和小脑区域，包括尾状核、海马旁回、颞上回、丘脑和额中回，同时出现ALFF升高，而感觉运动网络功能连接增强与残疾评分负相关。这种过度激活模式可能反映了运动或认知功能下降期间的代偿性神经可塑性。这种双向模式——区域低活动性伴随代偿性过度激活——表明神经资源的动态重新分配，持续的过度活动可能最终加剧神经退行性变。功能MRI也可能揭示NMOSD与MS之间的组间差异。尽管两种疾病均观察到广泛的网络破坏，但MS中报告了更明显的丘脑皮质连接异常，这可能有助于解释某些MS队列中观察到的更严重认知障碍。任务态fMRI在嗅觉刺激期间揭示差异激活：与MS相比，NMOSD患者右侧颞上回和左侧中央旁小叶的激活减少，但双侧岛叶、海马、海马旁回、左侧眶下回、颞上回、壳核和额中回的激活增加。这些功能特征提供了潜在的诊断生物标志物。然而，当前证据主要基于小样本、单中心且主要为AQP4-IgG阳性队列，其在不同中心和分析流程中的可重复性，以及对血清阴性NMOSD和MOGAD的普适性仍有待确立。
**4 机器学习在NMOSD中的应用**
机器学习是一个快速发展的领域。纳入多种疾病生物标志物的机器学习模型展现出可与专家水平媲美的诊断和预后能力。MRI生物标志物是构建模型的关键工具。在NMOSD中，机器学习研究主要集中在与MS的鉴别诊断和预后预测方面。
**4.1 NMOSD与MS的早期鉴别诊断**
如上所述，早期识别NMOSD与MS具有重要意义。基于常规放射学特征的模型达到了87.1%的准确率和0.874的AUC值。其他基于感兴趣区的方法报告的准确率或AUC值超过0.80。深度学习方法也显示出潜力，准确率超过70%，其中基于卷积神经网络（CNN）的图像识别在区分MS与NMOSD方面达到了98.8%的显著准确率。然而，这种异常高的性能应谨慎解读：来自小样本、单中心或内部分区数据集的估计可能因过拟合、类别不平衡、扫描仪特定特征、非独立训练和测试样本或信息泄露而被夸大。此外，一种基于Transformer的多实例学习模型整合了脑和脊髓MRI，以81.4%的总体准确率区分了MS、AQP4-IgG阳性NMOSD和MOGAD。类似地，一种使用五个选定轴向FLAIR切片的改进ResNet18模型在区分NMOSD与MS方面达到了76.1%的准确率和0.85的AUC，Grad-CAM显示白质病变对分类贡献显著。然而，这些模型均为回顾性单中心开发，并采用内部训练-测试分割评估，缺乏独立外部验证。随后的系统评价和荟萃分析报告，机器学习模型和深度学习模型区分神经免疫疾病的合并准确率、敏感性和特异性分别为0.87、0.86和0.84。然而，研究间存在显著异质性，特别是准确率和特异性，限制了这些合并估计的确定性和普适性。2025年关于神经炎症性疾病中深度学习应用的范围综述同样发现，计算机辅助诊断和放射学分割目前主导该领域，而预后、功能和治疗相关应用仍不成熟。关于新型MRI生物标志物，使用50个皮质灰质区域的体积、厚度和表面积以及深部灰质核团体积的机器学习模型在MS-NMOSD鉴别中达到了80%的准确率，将丘脑确定为最具区分性的区域。基于定量磁化率成像（QSM）的深部灰质磁化率特征实现了86.7%的准确率和0.902的AUC。整合rs-fMRI特征与机器学习分类器在NMOSD-MS鉴别中达到了90.9%的准确率（AUC: 0.929）。结合深部灰质体积、病变体积、DTI和功能连接指标的多模态MRI模型达到了88%的平均准确率。值得注意的是，可见白质病变、fMRI、认知评分和DTI获得了较高的模型权重，而其他模态被赋予零权重，这强调了单模态特征的不足，并突出了多模态成像的必要性。然而，大多数模型主要依赖颅脑MRI，尽管脊髓成像或光学相干断层扫描具有诊断相关性，但整合有限。最近的综述强调了这一差距，报告融合脑和脊髓MRI可能改善区分度，且合并的机器学习和深度学习模型在MS与NMOSD分类中显示出有利的诊断性能，但这些估计应谨慎解读，因为纳入研究在疾病构成、成像输入、算法和验证方面存在显著差异。
**4.2 与复发负担和残疾的探索性影像关联**
如上所述，相当比例的NMOSD患者在一年内经历复发。对高复发风险患者早期使用预防性免疫治疗以降低额外复发风险可能特别有益。尽管高级神经影像学已在MS中识别出预后生物标志物，如顺磁性边缘病变（PRL）、亚急性强化病变（SEL）和转位蛋白（TSPO）活性病变，但类似预测生物标志物在NMOSD中仍然稀缺。临床数据驱动模型在复发预测方面也显示出有限潜力。常规影像学研究提示脑干（特别是延髓）受累与长期残疾相关，而伏隔核体积减少与复发频率增加相关，尾状核萎缩与病程相关。关于新型MRI生物标志物，仅有一项研究建立了基于DTI的脑连接组预测模型（CPM）来预测残疾进展，将额顶叶白质失连接与扩展残疾状态量表（EDSS）评分相关联。然而，该研究估计的是当前残疾而非预先指定的未来临床结局，尽管使用了预测建模框架。目前，尚无经过验证的基于影像的模型能在明确预测时间范围内预测未来复发或残疾。NMOSD中预后模型的稀缺可能反映了疾病的罕见性、大型纵向队列的有限可用性、复发时间和预防性治疗方案的异质性、不一致的成像协议和结局定义，以及AQP4-IgG阳性NMOSD、血清阴性NMOSD和MOGAD的不完全分离。因此，一个稳健的预后机器学习流程应使用多中心纵向队列、预先指定的临床结局和预测时间范围、统一的MRI采集和预处理、对抗体状态和治疗暴露的明确调整或分层，以及嵌套模型开发与时间和独立外部验证。在临床实施前，还应评估校准、可解释性和增量临床效用。鉴于整体和区域脑萎缩测量在预测MS残疾进展和认知下降方面的价值，高级MRI生物标志物可能在未来NMOSD预后建模中具有潜力。
**4.3 治疗反应评估与监测**
组织损伤的定量测量，包括扩散、髓鞘敏感、功能和代谢成像指标，可能提供超越常规病变评估的补充信息。然而，支持NMOSD治疗反应评估的基于影像的机器学习模型的证据仍然极其有限。迄今为止，尚未建立经过外部验证的模型用于专门监测NMOSD的治疗反应或预测治疗相关结局。尽管如此，最近一项使用机器学习辅助病变分割的纵向研究发现，MS患者的炎症性病变体积在缓解期显著增加，而AQP4-IgG阳性NMOSD患者保持相对稳定，表明不同的亚临床疾病活动模式以及可能不同的MRI监测策略。此外，MS的一项近期研究表明，深度学习方法可能从非增强MRI中识别出增强病灶，且髓鞘水分数可作为髓鞘再生的标志物，这特别相关，因为NMOSD的对比增强病灶与恢复不良相关。因此，基于高级MRI的预后和治疗评估研究可能成为NMOSD的未来优先事项。然而，这些发现代表间接证据，不能直接外推至NMOSD，因为疾病机制、病变特征和治疗反应存在差异。因此，需要针对NMOSD的前瞻性特异性研究，采用标准化纵向成像和预先定义的治疗反应结局。
**4.4 方法学考量**
高级MRI生物标志物和机器学习方法在改善NMOSD的早期鉴别诊断、疾病评估和治疗监测方面显示出潜力。然而，其临床应用仍然有限。首先，临床适用性取决于稳健的验证、模型可解释性以及在不同扫描仪、协议和患者人群中的普适性。然而，大多数现有研究基于相对较小或单中心队列，具有异质性的MRI扫描仪、采集协议、特征提取方法和患者人群。由于诊断标准、抗体状态、采集和预处理、特征选择、算法选择和验证策略的差异，这些研究之间的直接比较仍然困难。此外，大多数现有研究为回顾性队列，依赖内部交叉验证而非独立外部验证，对校准、可解释性和对血清阴性NMOSD、MOGAD及非典型表现的普适性评估有限，可能导致性能被高估和普适性受限。此外，一些模型是在地理和种族同质队列中开发的，其性能可能无法推广到具有不同人口统计学、遗传、疾病亚型和医疗保健特征的人群。因此，在临床实施前，必须在种族和地理多样化的队列中进行外部验证。此外，特征选择、预处理和超参数调优应仅在训练数据或交叉验证折内进行，以最小化选择偏差和信息泄露。除区分度指标外，未来研究应评估模型校准，并纳入可解释性方法，如特征重要性分析、SHAP值或显著性图，以确定预测是否基于临床上合理的成像模式。未来研究应优先考虑多中心前瞻性验证、标准化的MRI采集和后处理流程、透明的类别不平衡处理、带有决策曲线分析的独立外部验证，以及更大程度地纳入脊髓和视神经成像，并与已建立的临床、血清学和放射学评估直接比较，以确定机器学习是否能提供可重复、具有临床意义的增量价值。
**5 结论与局限性**
先进MRI技术已揭示了NMOSD中常规MRI可见病变之外的结构、微结构和功能异常。当前基于影像的机器学习证据主要集中在鉴别诊断，特别是NMOSD与MS的区分，而在复发预测、残疾进展、治疗反应评估和治疗监测方面的应用仍处于探索阶段，且缺乏充分的独立外部验证。因此，这些工具应保持辅助性，不应取代临床评估或抗体检测。其临床适用性取决于稳健的验证、模型可解释性以及在不同扫描仪、协议和患者人群中的普适性。本综述还存在两个额外局限性。首先，技术覆盖范围有限，详细讨论主要集中在三种相对成熟的先进MRI方法，即DTI、结构形态测量分析和静息态功能MRI。其他潜在相关技术，包括磁化转移成像和磁化转移率、髓鞘水分数成像、扩散峰度成像、神经突方向离散度与密度成像、自由水成像和其他高级扩散模型、定量磁化率成像和磁敏感加权成像、动脉自旋标记和其他灌注MRI技术、磁共振波谱、定量脊髓MRI以及视神经和视交叉定量成像，未进行系统综述。未来的综述可对这些模态进行更全面的综合。其次，现有文献未能充分区分AQP4-IgG阳性NMOSD、血清阴性NMOSD和MOGAD。这些人群在病理生理学、成像模式、临床病程和诊断不确定性方面存在差异，且许多研究主要纳入AQP4-IgG阳性患者或未明确报告血清状态。因此，总结的发现可能不完全适用于血清阴性NMOSD或MOGAD。未来的综述和影像学研究应更多地关注诊断困难病例，包括AQP4-IgG阴性或模棱两可的表现、非典型视神经炎或脊髓炎，以及血管性、感染性、炎症性或自身免疫性模仿疾病。
