多发性硬化中数据驱动的疲劳轨迹及其预测因素

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Data-Driven Fatigue Trajectories in Multiple Sclerosis and Their Predictors

　　

背景与目的
疲劳是多发性硬化（multiple sclerosis, MS）最致残的症状之一，但其纵向轨迹和决定因素仍未得到充分描述。研究人员旨在识别复发缓解型MS（relapsing-remitting MS, RRMS）中认知性和身体疲劳的纵向轨迹，并确定预测疲劳恶化的基线临床和MRI因素。

方法
研究人员开展了一项前瞻性、单中心队列研究，该研究嵌入英国伦敦Queen Square MS中心的“预测MS最佳个体化治疗反应”（Predicting Optimal INdividualised Treatment response in MS, POINT-MS）项目。纳入基线后3个月内开始新疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）的成年RRMS患者，并在基线、6个月和18个月时进行临床和MRI评估。关键纳入标准为RRMS诊断、可获得基线脑和颈髓MRI，以及完成至少3次改良疲劳影响量表（Modified Fatigue Impact Scale, MFIS）评估。主要结局是MFIS认知和身体亚量表得分的纵向变化。使用增长混合模型识别疲劳轨迹。基线预测因素包括人口统计学因素、残疾、认知表现、抑郁诊断、DMT占病程比例，以及MRI衍生的颈髓横截面积（cervical spinal cord cross-sectional area, C-CSA）和按健康对照标准化的区域脑体积。采用条件随机森林评估预测因素重要性，随后进行多变量建模。

结果
研究人员纳入了225名参与者。认知和身体MFIS亚量表均出现三条不同的疲劳轨迹，包括改善、稳定/轻度加重和加重类别。恶化轨迹的年度变化分别为认知+3.32分/年和身体+3.37分/年。基线C-CSA较小是恶化轨迹的最强MRI预测因素。临床上，DMT占病程比例是最有影响力的预测因素。

讨论
RRMS的疲劳在短期随访中遵循异质性轨迹。颈髓横截面积较小是疲劳恶化的最强MRI预测因素。颈髓内上行躯体感觉轴突的损伤可能减少对丘脑的传入输入，并削弱丘脑皮层驱动，从而同时促成疲劳的运动和认知唤醒维度。这些发现支持将颈髓MRI纳入预后模型和未来的疲劳研究。

疲劳是多发性硬化（multiple sclerosis, MS）最常见且最致残的症状之一，部分队列中的患病率高达75%，可显著损害患者的临床、社会和职业功能。过去几十年中，疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）的广泛应用显著降低了复发率，临床关注重心因此转向复发之外的结局，如认知衰退和疲劳。然而，疲劳的病理生理机制和决定因素仍未完全阐明，既往研究多为横断面设计，对疲劳随时间变化的纵向轨迹及其预测因素知之甚少。基于此，本研究旨在采用数据驱动方法，在复发缓解型MS（relapsing-remitting MS, RRMS）患者中识别认知和身体疲劳的异质性轨迹，并寻找基线的临床和MRI预测因素，为预后模型和机制研究提供依据。

研究人员基于英国伦敦Queen Square MS中心的POINT-MS项目开展了一项前瞻性、单中心队列研究，共纳入225名RRMS患者，在基线、6个月和18个月时完成临床和MRI评估。通过增长混合模型（growth mixture modelling, GMM）识别改良疲劳影响量表（Modified Fatigue Impact Scale, MFIS）认知和身体亚量表的潜在轨迹；使用条件随机森林对基线临床和MRI预测因素进行重要性排序；并通过回归模型比较颈髓横截面积（cervical spinal cord cross-sectional area, C-CSA）与脑体积指标的判别能力。研究结果显示，认知和身体疲劳均存在三条不同的纵向轨迹，较小的基线C-CSA以及较长DMT暴露时间比例是轨迹类别的重要预测因素。论文发表在《Neurology Neuroimmunology 》。

技术方法方面，研究为单中心前瞻性队列设计，样本来自英国伦敦Queen Square MS中心的POINT-MS项目，纳入2019年7月至2024年7月间开始新DMT、符合2017年McDonald RRMS诊断、基线有脑和颈髓MRI、至少完成3次MFIS且随访≥18个月的成人患者。疲劳采用MFIS评估；GMM用于识别潜在轨迹，并以潜类别增长分析（latent class growth analysis, LCGA）进行敏感性分析。基线预测因素包括人口学特征、扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分、BICAMS认知评分、抑郁诊断、DMT暴露比例及MRI指标。C-CSA基于脑部3D-T₁加权图像覆盖上颈髓区域，由DeepSeg自动分割，并转换为健康对照z分数。使用条件随机森林计算变量重要性，并通过bootstrap重抽样评估C-CSA的增量判别价值。

研究结果部分，首先在疲劳潜在轨迹类别方面：认知亚量表方面，通过GMM识别出三个潜类别，分别为改善类（斜率-3.47分/年，n=80）、轻度恶化类（+1.36分/年，n=70）和严重恶化类（+3.32分/年，n=75）；混合效应模型显示时间与类别的交互作用显著，且LCGA敏感性分析支持三类别方案。身体亚量表方面，同样识别出三个潜类别：改善类（-4.87分/年，n=55）、稳定类（+0.55分/年，n=110）和恶化类（+3.37分/年，n=60）；时间与类别交互作用显著，恶化类与稳定类和改善类的变化速率