《Frontiers in Microbiology》：Gut microbiome–immune–metabolic mechanisms in cerebrovascular disease: evidence-graded insights from cerebral small vessel disease, ischemic stroke, and intracerebral hemorrhage
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脑血管疾病正越来越多地与肠道微生物组相关联，但该领域在不同疾病表型中的进展并不均衡。一个核心挑战在于，需将广义的菌群失调关联与可能合理影响神经血管脆弱性或恢复的微生物功能、宿主相关代谢物、上皮屏障损伤及免疫途径区分开来。这一区分尤为重要，因为脑小血管疾病、急性
脑血管疾病正越来越多地与肠道微生物组相关联，但该领域在不同疾病表型中的进展并不均衡。一个核心挑战在于，需将广义的菌群失调关联与可能合理影响神经血管脆弱性或恢复的微生物功能、宿主相关代谢物、上皮屏障损伤及免疫途径区分开来。这一区分尤为重要，因为脑小血管疾病、急性缺血性中风和脑出血在时间尺度、血管病理、临床暴露和可获得的微生物组证据方面各不相同。本综述评估了这些脑血管背景下的肠道微生物组-免疫-代谢机制，重点聚焦于微生物生态学、肠道屏障功能障碍、微生物移位、短链脂肪酸（SCFAs）、三甲胺N-氧化物（TMAO）、胆汁酸衍生物、色氨酸相关代谢物、脂多糖（LPS）相关炎症信号，以及新兴的多界信号，包括肠道病毒组和真菌组。当前证据在急性缺血性中风中最具说服力，其中人类队列研究和实验扰动模型将微生物组破坏、微生物代谢物、免疫编程与功能结局联系起来。针对影像学定义的脑小血管疾病的证据仍较为有限，且主要为横断面研究，而脑出血则是一个新兴但机制上截然不同的领域。病毒组和真菌组相关机制仍处于探索阶段，需要纵向、多组学和基于扰动的研究验证。研究人员认为，脑血管微生物组研究应超越分类学关联，转向时间分辨的微生物功能、宿主相关代谢物、疾病特异性宿主-微生物界面以及可实验验证的机制。候选的微生物组导向干预措施——包括饮食、益生元、益生菌、后生元、粪便微生物群移植、定义微生物联合体、代谢物靶向及噬菌体基础方法——仍处于研究阶段。其转化应用需对疾病和时间窗特异性进行生物学靶点参与、安全性和临床有意义结局的评估。纵向多组学队列、疾病特异性模型，以及对饮食、抗生素、血管药物、住院和虚弱状态的仔细控制，对于确定哪些肠道微生物组相关途径是因果性的、情境特异性的、可修饰的且具有治疗可操作性至关重要。
本综述是一篇结构化的叙述性综述，而非系统性综述。研究人员通过搜索PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science数据库，纳入了2010年1月1日至2026年1月31日期间发表的研究，使用了与肠道微生物组、菌群失调、微生物代谢物、肠道屏障功能障碍、病毒组、真菌组、脑小血管疾病、白质高信号、腔隙、脑微出血、缺血性中风和脑出血相关的术语组合。额外术语包括血脑屏障、神经炎症、免疫运输、脂多糖、短链脂肪酸、三甲胺N-氧化物、胆汁酸和色氨酸代谢。由于现有文献涵盖异质性的疾病表型、采样窗口、测序平台、代谢组学分析和实验模型，故未尝试进行系统性综述或荟萃分析。因此，未进行正式的PRISMA流程图、偏倚风险评分或定量证据合并；研究目的在于提供一种组织证据的叙述性综合，而非详尽的系统性综述。为补充转化分析，研究人员于2026年7月24日搜索了ClinicalTrials.gov，查找在中风人群中注册的益生菌、粪便微生物群移植及其他微生物组导向干预研究。审查了注册记录中的研究设计、人群、干预措施、结局、招募状态和已发布结果。注册试验用于描述当前转化格局，在缺乏已发布结果的情况下，不被解释为临床疗效证据。当存在直接的人类脑血管证据时，研究人员优先考虑，尤其是使用影像学定义CSVD表型或特征明确的急性中风和ICH队列的研究。实验研究、微生物扰动模型、无菌或抗生素处理模型、代谢物聚焦干预以及邻近的宿主-微生物机制研究用于评估生物学合理性。证据的解释通过将人类脑血管发现与实验扰动数据、邻近机制生物学以及具有即时转化启示的声明分开进行。研究人员基于四个维度使用了四级定性证据成熟度方案：（1）直接人类脑血管证据的数量和一致性；（2）纵向或重复采样数据的可用性；（3）功能性微生物、代谢组学、屏障、免疫或神经血管读出的存在；（4）与疾病特异性实验扰动研究的一致性。“探索性”证据被赋予当发现主要来自孤立的、小规模的、邻近领域的或多界研究，缺乏独立重复或疾病特异性扰动时。“有限”证据表明存在不止一项相关人类关联，但主要为横断面设计，存在显著异质性，且缺乏功能性或实验验证。“新兴”证据表明存在趋同的人类和疾病特异性实验发现，至少具有一些功能性、纵向或机制性联系，但缺乏足够的重复或干预证据。“最强”表示在所综述的脑血管疾病中最为成熟的证据，特征为多个人类队列、对齐的功能性读出以及疾病特异性实验扰动。这些类别代表了本叙述性综述中的相对证据成熟度，不应被解释为正式的GRADE评级、因果性证明或临床就绪分类。由于微生物组发现对饮食、抗生素、住院、感染、药物暴露、样本时间、测序平台和分析流程高度敏感，因此在解释疾病特异性证据时考虑了这些因素。
衰老改变肠道微生物组的生态稳定性。在老年宿主中，微生物群落可能表现出恢复力降低、分类组成改变、扰动后恢复受损以及功能转变，影响粘蛋白利用、SCFA产生、胆汁酸转化和炎症配体暴露。这些生态变化与脑血管疾病相关，因为CSVD、缺血性中风和ICH主要发生在老年人中，通常发生在虚弱、代谢疾病、血管药物暴露、便秘、饮食改变和间歇性抗生素使用的背景下。更广泛地说，大规模人群微生物组研究表明，宿主和环境因素，包括药物使用、饮食和健康状况，强烈塑造肠道微生物组成，这强化了在脑血管微生物组研究中控制这些暴露的必要性。生态学中心的解释还需要将分类丰度与功能能力区分开来。丁酸盐产生分布在系统发育多样的肠道厌氧菌中，并可能通过不同的末端途径进行，主要由but或buk编码。因此，单个分类群的耗竭不一定表明总丁酸盐产生能力的丧失，因为功能相关的生物体可能提供部分生态冗余。相反，功能群中多个成员的同步破坏可能减少代谢物输出，即使整体群落多样性仅发生适度变化。微生物交叉喂养也相关：初级发酵菌产生的乙酸盐或乳酸盐可能被次级发酵菌用于丁酸盐产生。因此，鸟枪法宏基因组学、宏转录组学和功能基因的靶向定量应补充16S rRNA基因分析，以评估衰老和脑血管疾病中的微生物代谢恢复力。实验证据支持年龄相关微生物重塑的生物学相关性。老年微生物群转移可在无菌受体中促进全身炎症特征，表明年龄相关的菌群失调可能主动促进炎症衰老，而非仅仅反映时间性衰老。肠道微生物还影响血脑屏障（BBB）完整性和小胶质细胞成熟，为肠道微生物生态与中枢神经系统免疫-屏障功能之间提供了合理联系。这些研究并不证明年龄相关的菌群失调导致人类脑血管疾病，但它们支持一个框架，其中微生物不稳定性、上皮屏障功能障碍和全身免疫启动可能降低神经血管恢复力。在CSVD中，该框架与缓慢的神经血管脆弱性最相关。白质高信号、腔隙、脑微出血和扩大的血管周围间隙反映了部分重叠但生物学上不相同的病理过程。因此，肠道微生物特征不应被解释为在所有CSVD表型中均等效。对于急性缺血性中风和ICH，微生物生态学在事件前后均可能相关：病前微生物状态可能影响炎症设定点，而急性脑损伤、住院、抗生素、肠内喂养、感染和肠道动力改变可能迅速重塑肠道生态系统。
表1提供了CSVD、急性缺血性中风、ICH、共享急性脑血管机制和多界微生物域的紧凑短语式证据图谱。第5.1-5.3节保留了详细的叙述性解释，而补充表1提供了研究级信息，包括设计、模型、微生物或宿主反应焦点、主要发现、对综述框架的贡献和证据类别。疾病相关分类群应被解释为候选功能群的成员，而非统一有益或有害的生物体，因为菌株水平的基因含量、底物可用性、微生物相互作用和治疗暴露可能改变其代谢输出。因此，除非得到菌株分辨测序、功能基因分析、代谢物测量或实验扰动的支持，否则下文报告的属级关联将被视为生态或生物标志物信号。CSVD人类微生物组研究仍然稀少，主要受限于横断面成像、小样本量和缺乏重复的MRI-微生物组采样。邻近的基于MRI的代谢组学研究进一步表明，循环代谢特征与老年人白质高信号负荷和其他脑MRI标志物相关，但这些研究并未建立肠道微生物组特异性或因果性。横断面研究表明，肠道微生物组成可能与总CSVD负荷、白质高信号负荷、认知状态或候选成像标志物相关。一项双向孟德尔随机化研究提供了提示性方向证据，与选定肠道微生物分类群和CSVD相关成像亚型之间可能存在的因果关系一致。然而，这些遗传工具发现需要在独立数据集和实验验证中重复，不应被解释为已建立的因果性或机制性证明。在CSVD表型中，白质高信号负荷目前为微生物组相关分析提供了最易获得的成像读出。腔隙、脑微出血和扩大的血管周围间隙的证据仍然更加零散，因为大多数现有研究未提供表型特异性微生物关联。因此，未来的CSVD微生物组研究应单独报告个体成像标志物，而非将总CSVD负荷视为统一终点。谨慎的解释是，CSVD应被框架化为微生物组-衰老-神经血管界面，而非完全验证的微生物组驱动疾病。当前的CSVD研究受限于横断面设计、有限的样本量、异质的成像定义、不完整的饮食和药物调整，以及缺乏重复的粪便、血浆代谢物和MRI采样。未来的CSVD微生物组研究应分离WMH、腔隙、微出血和扩大的血管周围间隙；整合鸟枪法宏基因组学和代谢组学；并确定微生物功能途径是否随时间跟踪成像进展。
急性缺血性中风是研究快速脑-肠-微生物组耦合的最佳特征化的脑血管环境，因为损伤发作可以在时间上定义，并且早期炎症、屏障相关和代谢变化可以在数小时至数天内采样。实验研究表明，共生微生物通过肠道免疫编程影响缺血性中风结局，包括对调节性T细胞、IL-17阳性γδ T细胞和免疫细胞向受损脑组织的运输产生影响。中风还可以迅速诱导肠道菌群失调，包括潜在促炎分类群如肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的扩增，并且这种菌群失调可能加剧脑梗死。人类研究支持这些观察的临床相关性。早期的临床研究表明，缺血性中风中的肠道菌群失调与宿主代谢和全身炎症相关，而更近期的口腔-肠道微生物组和孟德尔随机化研究提示微生物特征与缺血性中风后功能结局之间的潜在联系。肠道菌群失调特征与中风严重程度、脑损伤和预后相关。产SCFA细菌减少和粪便SCFA浓度降低与急性缺血性中风后不良功能结局相关。急性中风还可改变肠道动力和肠神经元功能，提供了一条生理途径，通过该途径脑损伤可能迅速扰乱肠道生态系统。微生物组破坏还可能影响中风后并发症，包括胃肠道功能障碍、感染、认知障碍、抑郁和出血性转化，尽管现有证据仍主要是关联性或机制性推断。这些发现表明，急性缺血性中风不仅是脑到肠的扰动，而且是一个改变的微生物生态可能反馈影响免疫激活、屏障功能障碍和神经恢复的语境。
ICH应单独分析，因为出血性损伤涉及血肿扩大、血液降解产物、水肿、炎症小体激活和血肿清除，而非仅动脉闭塞和再灌注。直接临床证据仍然有限但正在增加。研究表明ICH与肠道微生物群菌群失调相关，且微生物多样性或特定分类群可能与神经恢复相关。实验工作进一步提示ICH诱导的肠道菌群失调可能加剧神经炎症。额外的实验研究将肠道微生物群相关途径与NLRP3炎症小体信号、白质损伤、血肿清除和ICH后Treg分化联系起来，支持需要出血特异性微生物组模型，而非直接从缺血性中风外推。代谢物聚焦证据也支持谨慎的微生物组-ICH联系。较高的血浆TMAO水平与ICH后不良结局相关。因此，ICH微生物组研究的主要挑战不仅是队列规模，还需要将肠道微生物变化与出血特异性过程（如血肿周围炎症、水肿形成、白质损伤和血肿清除）联系起来。
微生物代谢物提供了肠道群落结构和宿主脑血管生物学之间的功能桥梁。分类学菌群失调本身不足以解释疾病机制，因为不同的微生物群落可能收敛于相似的代谢输出，且同一分类群可能根据生态背景具有不同功能。因此，微生物代谢物和结构产物应被视为脑血管微生物组研究中的核心宿主效应物。SCFAs是中风研究中研究最多的微生物代谢物之一。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐可影响上皮屏障完整性、调节性T细胞分化、髓系细胞激活、内皮功能和小胶质细胞反应。在急性缺血性中风中，产SCFA细菌减少和粪便SCFA浓度降低与不良功能结局相关。这些关联支持保护性假说，尽管时间、剂量、微生物来源和宿主炎症状态可能影响效应的方向和大小。TMAO代表了脑血管疾病中一种潜在的有害微生物-代谢途径。肠道微生物对胆碱、肉碱及相关营养物质的代谢生成三甲胺（TMA），后者由肝脏黄素单加氧酶转化为TMAO。在微生物层面，TMA生成能力由几种底物特异性途径编码。cutC/cutD系统介导胆碱的厌氧转化为TMA，而cntA/cntB及相关yeaW/yeaX系统促成肉碱衍生的TMA形成。这些基因在系统发育多样的肠道细菌中不连续分布，且可能以相对较低的丰度存在。因此，属级分类学特征无法可靠地确定TMA产生能力。脑血管研究应将循环TMAO测量与鸟枪法宏基因组学、宏转录组学或TMA生成基因的靶向定量配对，而非仅从广泛的组成变化推断途径活性。实验和临床研究表明，该途径可能影响血栓形成、血管炎症、梗死严重程度和中风后结局。在ICH中，血浆TMAO升高也与不良预后相关。然而，TMAO应被解释为情境敏感的标志物和潜在介质，而非单一的通用脑血管毒素。LPS及其他微生物结构产物将屏障功能障碍与全身炎症放大联系起来。急性中风后，肠道动力受损、上皮损伤、粘液功能改变和菌群失调可能增加对微生物产物的暴露。最近的临床证据表明，循环LPS负荷在急性缺血性中风后发生变化，并可能与结局相关。这支持了微生物移位和屏障敏感性炎症在急性脑血管损伤中作为宿主-微生物界面的相关性。胆汁酸衍生物和色氨酸相关代谢物是具有潜在脑血管相关性的额外微生物途径。微生物胆汁酸转化可影响法尼醇X受体（FXR）和TGR5信号、全身代谢、内皮激活和免疫张力。临床证据表明，肠道微生物群相关的胆汁酸谱可能与缺血性中风后预后相关。色氨酸代谢物可能通过芳烃受体（AhR）相关途径信号，影响屏障调节、胶质细胞激活和炎症反应。最近的代谢组学证据也提示色氨酸代谢物可能有助于预测急性缺血性中风严重程度和预后。这些途径在人类中风队列中不如TMAO或SCFAs那样确立，但它们是未来代谢组学整合微生物组研究的重要目标。
脑血管疾病中的肠-脑轴应被解释为一组宿主-微生物界面，而非线性途径。第一个界面是肠上皮屏障。菌群失调、粘液层破坏、紧密连接调节改变、动力受损和危重病相关变化可能增加微生物配体暴露。这可以放大全身炎症，并可能影响内皮和BBB功能。最近的机制研究进一步提示，肠上皮信号和神经调节途径，包括TLR4敏感性肠道信号和迷走神经刺激相关屏障调节，可能影响中风后肠-脑损伤反应。第二个界面是免疫编程。肠道微生物影响调节性T细胞、γδ T细胞、髓系细胞和细胞因子网络。在缺血性中风模型中，微生物组依赖性免疫变化可影响神经炎症和梗死结局。这一点尤其重要，因为急性中风伴随炎症激活和免疫抑制，共同影响继发性脑损伤和感染易感性。第三个界面是神经血管单元。微生物代谢物和炎症配体可能影响内皮激活、BBB通透性、周细胞功能、小胶质细胞启动和白细胞运输。肠道微生物调节BBB完整性和小胶质细胞成熟的实验证据在生物学上支持该界面。然而，将特定微生物途径与神经血管单元损伤联系起来的直接人类证据仍然有限，尤其在CSVD和ICH中。
大多数脑血管微生物组研究聚焦于细菌，但肠道生态系统还包括噬菌体、真核病毒、真菌、古菌和微生物可移动遗传元件。这些领域可能影响细菌群落结构、代谢潜力、免疫配体暴露和生态恢复力。纳入这些领域有助于将解释从单独细菌分类学转向多界生态系统动态、微生物功能潜力和界间免疫信号。早期的病毒组聚焦研究表明，中风可能与改变的肠道病毒组成和噬菌体-细菌相互作用模式相关。实验性局灶性脑缺血也可改变小鼠肠道病毒组结构。然而，脑血管病毒组证据仍然规模较小，且主要集中在急性缺血性环境。真菌组证据甚至更间接。更广泛的免疫学文献表明，共生真菌可与宿主免疫途径相互作用，但脑血管真菌组研究尚未充分发展以支持强疾病特异性结论。尽管噬菌体基础策略已被提议作为未来中风恢复的工具，但当前证据仍为概念性或临床前，不应被呈现为已建立的脑血管干预。
方法学严谨性对脑血管微生物组研究至关重要。首先，粪便采样时间至关重要。在中风前、发作后数小时内、住院期间、抗生素治疗后或康复期间获得的样本可能反映不同的生物学状态。没有时间分辨采样，很难区分病前微生物风险因素与中风诱导的菌群失调。其次，临床混杂因素显著。饮食、抗生素、质子泵抑制剂、他汀类药物、抗高血压药物、抗糖尿病药物、便秘、吞咽困难、肠内喂养、感染、不动、虚弱和中风严重程度均可影响肠道微生物组。这些变量应前瞻性测量并纳入敏感性分析。第三，测序和分析方法在不同研究中存在差异。16S rRNA基因测序提供分类学分析，但菌株水平和功能分辨率有限。鸟枪法宏基因组学可识别物种、菌株、微生物基因和功能潜力，但需要更大的测序深度和仔细的生物信息学控制。代谢组学对于将微生物生态与宿主信号联系起来至关重要，但血浆、粪便和脑脊液代谢物谱可能代表不同的生物学区室。第四，因果推断仍然困难。横断面关联不能确定菌群失调是驱动脑血管损伤、反映疾病严重程度，还是由临床暴露引起。更强的推断将需要纵向队列、重复MRI、配对的粪便和血浆采样、无菌或抗生素处理的老年模型、粪便微生物群转移、定义联合体、代谢物加回实验、受体特异性干预，以及样本收集、储存、DNA提取、测序、生物信息学、协变量调整和数据可用性的标准化报告。第五，微生物组干预研究需要治疗产品和生物学靶点的标准化表征。饮食干预应报告营养成分、纤维摄入量、主要饮食变化、依从性和背景营养状况。益生菌和定义联合体研究应指定菌株身份、配方、活力、剂量、给药途径、治疗持续时间、储存条件和伴随抗生素暴露。后生元和代谢物靶向研究应定义活性成分、剂量、药效学读出和预期的宿主或微生物途径。粪便微生物群移植研究需要详细的供体筛选、制备和给药方案，以及植入和不良事件的纵向评估。在所有干预类别中，单独微生物分类学的变化不应被视为治疗靶点参与的证据。研究应证明预期的微生物功能、代谢物、肠道屏障标志物、免疫途径或宿主反应信号的改变，并将这些变化与疾病相关临床结局联系起来。
微生物组导向治疗不应被视为单一治疗类别。饮食调整、益生元、益生菌、后生元、粪便微生物群移植、定义微生物联合体、代谢物靶向干预和噬菌体基础方法在生物学特异性、标准化、安全性和转化就绪度方面存在显著差异。其效果也可能取决于疾病表型、治疗时机、基线饮食、药物暴露、肠道动力、感染状态和宿主免疫能力。因此，治疗解释应超越干预是否广泛“纠正菌群失调”，转而确定哪种微生物功能被修改、哪种宿主面向信号被改变，以及产生的效应是否在特定脑血管情境中有利。支持干预的证据也应与支持其靶向生物学途径的证据区分开来。与中风严重程度或预后相关的微生物分类群、代谢物或菌群失调指数可能代表生物标志物、急性疾病的结果或混杂的临床暴露，而非治疗可修饰的介质。同样，实验性微生物群转移或代谢物加回模型中的改善并不确定对患者的安全性或疗效。因此，需要阶段性的转化途径，从机制识别和实验扰动，到人类靶点参与研究、安全性和可行性试验，最终到疾病特异性随机临床评估。目前，尚无微生物组导向干预具有足够证据支持CSVD、急性缺血性中风或ICH的常规治疗。
饮食干预可能改变微生物底物可用性、SCFA产生、胆汁酸转化、TMA/TMAO相关代谢、肠道屏障功能和微生物生态恢复力。增加膳食纤维可能支持微生物发酵和SCFA产生，而膳食胆碱、肉碱、脂肪组成和蛋白质来源可能影响其他微生物代谢途径。然而，饮食效应并非仅由微生物组介导，且相同的饮食干预可能根据基线微生物组功能、药物使用、肾功能、营养状况和依从性产生不同的微生物和代谢反应。长期饮食干预可能更适合预防导向的CSVD研究、二级中风预防和恢复期队列，而非超急性期脑血管损伤。在住院中风患者中，吞咽困难、肠内喂养、误吸风险、肠道动力降低、感染、抗生素治疗和营养摄入的快速变化可能显著改变可行性和生物学反应。因此，饮食研究应记录习惯性饮食、主要的住院饮食变化、纤维摄入量、喂养途径、吞咽状态、营养不良和依从性，而非将所有干预后变化归因于微生物组。
益生元、益生菌和后生元也应单独考虑。益生元修改驻留微生物群落可用的底物，当相关功能生物体缺失时可能无效。益生菌效应可能是菌株特异性的，不应仅从细菌属或物种名称推广。益生菌研究应报告菌株身份、剂量、活力、配方、储存、给药途径和伴随抗生素暴露。
