《Frontiers in Pain Research》：Electromagnetic neuromodulation for chronic pain: historical context, contemporary modalities, and evidence gaps
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电磁神经调控作为疼痛药物治疗的辅助或替代方案的应用日益广泛，部分技术已获批用于特定适应证，另有诸多技术正处于积极研究阶段。研究人员综述了植入式神经调控（颅内与脊髓）、迷走神经调控、无创中枢/颅脑神经调控、外周神经调控及混合/多模态调控方法，重点聚焦慢性疼痛管理
电磁神经调控作为疼痛药物治疗的辅助或替代方案的应用日益广泛，部分技术已获批用于特定适应证，另有诸多技术正处于积极研究阶段。研究人员综述了植入式神经调控（颅内与脊髓）、迷走神经调控、无创中枢/颅脑神经调控、外周神经调控及混合/多模态调控方法，重点聚焦慢性疼痛管理，并简要涉及相关急性适应证（如原发性头痛疾病）。除总结各单项技术外，研究人员重点阐述了推动疼痛神经调控演进的共性规律。针对每种技术，研究人员梳理了其潜在作用机制、典型刺激范式及临床证据的核心优势与局限性，强调导致跨研究比较与转化困难的证据异质性来源。最后，研究人员明确了该领域的优先发展方向，包括优化试验设计、规范刺激参数与结局指标的报告、完善特定适应证的循证证据以支撑临床转化。
1 引言：从早期电镇痛到现代神经调控
药物治疗是慢性疼痛的常规干预手段，但其临床价值常受限于疗效不足、不良反应，以及部分药物的滥用与依赖风险。为应对上述局限，电与磁神经调控技术作为疼痛管理的辅助或替代策略逐步发展，多项技术已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于特定疼痛适应证。本综述聚焦有创与无创神经调控方法，其核心治疗刺激为电或磁信号，统一纳入电磁神经调控范畴，重点阐述其在慢性疼痛中的应用。
疼痛医学中电疗的最早记录可追溯至公元47年左右Scribonius Largus在《Compositiones》中描述利用活电鳐治疗痛风与头痛。电鱼的治疗应用延续至晚古代，Galen也曾论述电鳐的镇痛作用。后续发展以人工电源替代生物电：18世纪莱顿瓶作为早期电池雏形被用于镇痛探索；Galvani与Aldini的研究奠定了电刺激作为神经肌肉与脑功能研究工具的基础。19世纪末至20世纪初，电疗设备被广泛应用于各类疼痛治疗，1914年Gwathmey与Baskerville的《麻醉学》教科书中已设立“电镇痛、睡眠与复苏”章节。
现代电镇痛时代始于20世纪60年代末，Reynolds证实大鼠中脑导水管周围灰质（PAG）微刺激可产生镇痛效应，同期经颅“电麻醉”研究也广泛开展。随后人类病例报告显示，刺激内囊（IC）与脑室周围/导水管周围灰质（PVG/PAG）可产生镇痛效果。无创脑刺激的出现进一步拓展了领域：1985年首次实现人运动皮层无创磁刺激后，重复经颅磁刺激（rTMS）作为镇痛干预手段被逐步探索，最初聚焦初级运动皮层（M1），后续扩展至前额叶与顶叶靶点，以同时调控疼痛的感觉辨别与认知情感维度。
疼痛神经科学的概念进展也推动了设备研发：Melzack与Wall提出的疼痛闸门控制理论为“激活大直径传入纤维可抑制伤害性信号传递”提供了机制框架，推动了外周与脊髓刺激技术的临床应用；而下行疼痛调控与中枢敏化概念的演进，则支持了皮层与皮层上靶点镇痛的研究兴趣。上述进展共同确立了电磁神经调控作为疼痛综合管理策略的地位，多项技术已获批用于慢性疼痛与急性疾病（尤其是原发性头痛）的干预。
疼痛处理是分布于神经系统多层级的交互过程，而非局限于单一解剖部位：外周伤害性刺激由伤害感受器转导，主要通过薄髓Aδ纤维与无髓C纤维传递至背角，经节段性闸门调控、伤害性与非伤害性输入汇聚及活动依赖性敏化调控后续信号传递；上行通路将信号传递至丘脑、体感皮层、岛叶、扣带回及相关边缘-皮层区域，参与疼痛的感觉、情感、注意与评估维度处理；同时，PAG、吻侧腹内侧髓质（RVM）及脑干单胺能通路等结构构成的下行调控系统可抑制或易化伤害性信号处理。慢性疼痛状态下，系统可出现适应性不良可塑性，包括中枢敏化、抑制控制受损、异常易化及网络水平处理异常。这一框架为按主要解剖靶点分类电磁神经调控策略提供了依据，同时需认识到多数技术最终会对整个疼痛网络产生分布式下游效应。
疼痛可按病程（急性/慢性）与主导机制（伤害性、神经病理性、中枢性）分类，但临床实践中上述类别常重叠。本综述中“慢性疼痛”指持续存在足够长时间、可导致神经系统适应性不良改变（包括中枢敏化）的疼痛。机制研究显示，不同疼痛定义并非互斥，存在重叠特征，且共享病理生理机制可能进一步加剧疼痛综合征的重叠。临床中患者常表现为混合机制疼痛：外周起源的疾病可诱导中枢敏化，即伴随中枢神经系统重塑、重组与神经兴奋性改变的神经可塑性变化。在此重叠机制框架下，神经调控策略可按作用靶点沿疼痛通路分类：外周靶点如外周神经刺激（PNS）、上行通路靶点如经皮神经电刺激（TENS）或脊髓刺激（SCS）、通过皮层网络间接起效的靶点如初级运动皮层（M1）运动皮层刺激（MCS，最终影响PAG与RVM）、直接作用于脑内的靶点如PAG脑深部刺激（DBS）。本综述同时梳理了各刺激模式的假说机制，尽管多数机制尚未完全明确且存在争议。
2 植入式神经调控方法
2.1 MCS：运动皮层刺激的历史发展
运动皮层刺激（MCS）通常经M1区硬膜外脑刺激（EBS）实现，通过硬膜外放置电极于M1区硬膜上调控下游疼痛网络。MCS于1991年正式进入临床，其概念源于早期实验观察及针对其他中枢刺激疗效有限的探索。Tsubokawa等1991年首次报道MCS用于中枢性疼痛患者镇痛；1993年Meyerson等描述了MCS在不同类型神经病理性疼痛中的应用；1995年Migita与Peyron等分别在中枢性疼痛研究中进一步证实MCS疗效，Migita还提出M1区经颅磁刺激（TMS）反应或可预测植入式MCS疗效。随着技术发展，植入与靶点定位策略从早期硬膜外方法逐步演进为结合神经导航、术中电生理及部分中心采用功能影像的精准定位；但程控仍主要依赖经验，根据个体疼痛反应调整刺激参数与电极触点配置。截至2020年，一项针对口面部疼痛的系统评价显示，全球约700例难治性神经病理性疼痛综合征患者接受了MCS治疗。
MCS的镇痛机制尚未完全明确，但电生理与功能影像证据支持其为分布式网络效应，而非单纯的局部皮层作用：MCS可调控丘脑环路，同时产生缓慢、持久的调控效应，作用于前扣带回、眶额皮层等内侧疼痛网络区域及PAG等中脑结构。潜在机制包括通过扣带回-眶额皮层调控改变疼痛的情感评估、招募下行抑制通路及内源性阿片系统参与。
MCS的临床证据主要基于病例系列与观察性队列，对照试验较少，且患者选择与结局报告异质性较高。尽管部分难治性神经病理性疼痛患者报告了镇痛获益，但反应率与疗效持久性在不同研究中差异较大，受限于样本量小、随访不一致及假刺激对照证据不足，整体证据可信度有限。
MCS刺激通过多种硬膜外电极实现，最常用为4触点桨状电极，部分研究采用专为该技术设计的8触点电极。程控方案包括单极或双极/阴阳极配置，触点分配与振幅根据临床反应与耐受性调整。已发表的参数范围较宽：电压0.5–10 V、频率5–130 Hz、脉宽60–450 μs，缺乏统一的程控标准。刺激时长与总暴露量报告不一致，多数研究采用循环刺激模式而非持续刺激，开时10分钟至3小时不等，关时15分钟至6小时不等。MCS的发展反映了神经调控领域的共性挑战：尽管已具备调控皮层与皮层下网络的能力，但由于剂量参数与程控的异质性，该能力尚未转化为可预测、持久的的临床获益。因此，MCS目前主要作为专科神经外科选项，用于经严格筛选的难治性神经病理性疼痛患者，高质量对照证据的缺乏限制了其广泛应用。
2.2 DBS：早期颅内镇痛与靶点演进
脑深部刺激（DBS）通过植入电极至特定脑区调控疼痛处理，用于难治性慢性疼痛研究已有数十年历史。早期DBS技术源于植入式心脏起搏系统的改良，Medtronic在将起搏器衍生的神经刺激硬件转化为慢性脑刺激平台中发挥了核心作用。20世纪50年代已开展与疼痛相关的临时颅内刺激研究，70年代即报道了慢性植入式DBS用于疼痛的临床研究，部分源于60年代末的大鼠微刺激实验。早期研究聚焦于通过直接刺激内囊（IC）、感觉丘脑、脑室周围/导水管周围灰质（PVG/PAG）治疗皮质损伤后疼痛、痛性麻木、癌性疼痛及糖尿病神经病理性疼痛。早期电极多为定制，材料与尺寸多样：Heath采用直径约2.0–3.0 mm的不锈钢或银深部探针；Mazars采用直径约0.5 mm的金/铜聚四氟乙烯绝缘导线；Hosobuchi采用直径0.5 mm、长度0.5 mm的定制铂铱圆柱触点。早期疼痛DBS的参数因靶点与中心而异：频率约2–100 Hz，脉宽约0.1–0.8 ms，振幅多为0.5–8 V；历史资料显示PVG/PAG刺激多采用较低频率（如25–50 Hz），而感觉丘脑刺激多为50–100 Hz。
早期定制DBS系统后续被商业化Medtronic平台替代，最初为射频经皮能量传输系统，后期慢性疼痛试验采用第一代及后续Medtronic电极。现代Medtronic DBS电极采用标准化四触点结构，直径约1.27 mm，4个1.5 mm长触点，触点边缘间距因型号而异：3387型为1.5 mm，3389型为0.5 mm。20世纪90年代至21世纪初的植入式脉冲发生器多为恒压系统，常规治疗参数为振幅1–3.5 V、脉宽60–210 μs、高频刺激多为130 Hz，最高可达185 Hz；电池寿命受刺激参数与设备电路影响显著。由于为恒压系统，电极-组织阻抗变化可改变实际输出电流与神经激活范围。
21世纪10年代中期起，DBS硬件从传统环形触点电极向可实现电流导向的方向性分段电极演进。早期商业化方向性系统包括8触点电极，其中段触点可独立激活，较传统全向电极可更精准地塑形刺激电场。Boston Scientific的Vercise平台是最早实现多独立电流控制（MICC）的商业化DBS系统之一，采用恒流架构，可独立分配各触点电流，支持更灵活的刺激电场塑形，较恒压系统可减少阻抗相关刺激波动。近年系统进一步向高触点数量设计发展，包括16触点方向性电极，进一步提升了程控灵活性与空间选择性。现代平台还支持更宽的脉宽范围，部分系统可达450 μs。同时，基于生物标志物的自适应DBS研究为慢性疼痛DBS提供了理论支持，但目前仍处于研究阶段，尚未成为临床标准。
早期临床研究显示，间歇性刺激较持续刺激更有效，持续刺激可能导致疗效减退及阿片类药物耐受。后续研究转向评估不同疼痛类型与靶点的长期疗效：一项纳入1977–1997年研究的荟萃分析显示，长期疗效高度依赖疼痛类型与刺激靶点——伤害性疼痛的长期成功率高于去传入疼痛（63% vs 47%），PVG/PAG单独刺激或PVG/PAG联合感觉丘脑/内囊刺激的成功率最高（分别为79%与87%）。感觉丘脑靶点多用于神经病理性疼痛，PVG/PAG刺激多用于伤害性疼痛，且被认为与内源性阿片机制相关。尽管技术不断优化，疗效持久性仍是主要局限：部分患者出现疗效随时间衰减，Medtronic多中心关键试验未达到预设疗效阈值——3380型研究纳入196例患者，3387型研究纳入50例患者，均未实现“1年时50%患者疼痛缓解≥50%”的预设标准。因此，早期对DBS治疗慢性疼痛的热情受限于长期疗效不一致及多中心试验未达标。目前DBS用于慢性疼痛在多数地区仍为超适应证或研究性应用，仅欧洲部分区域有有限使用，但近年感知驱动与自适应技术的发展重新激发了研究兴趣。
DBS治疗疼痛的证据仍以针对不同疼痛类型与靶点的小样本病例系列与观察性队列为主，现代对照试验较少。对多中心试验的系统评价显示，疗效与持久性存在靶点-适应证依赖性差异，且受限于样本量小、结局定义与随访不一致。DBS目前仅用于高度筛选的病例，包括卒中后疼痛、神经病变及对SCS无效的难治性疼痛。
常用刺激靶点包括PVG/PAG、IC、前扣带回皮层（ACC）、腹后外侧核与腹后内侧核（VPL/VPM），刺激设备包括Medtronic 3387/3389电极联合兼容脉冲发生器、Abbott Infinity系统及Boston Scientific Vercise系统联合Cartesia方向性电极，但疼痛DBS的参数在不同靶点与研究中差异极大。
DBS的镇痛效应被认为具有靶点依赖性，可调控疼痛系统的不同组分：PVG/PAG刺激被认为招募下行疼痛调控环路，人体研究证实部分患者的效应可被纳洛酮逆转，支持内源性阿片系统参与，但非阿片与混合机制也有报道；感觉丘脑靶点（VPL/VPM）被认为调控上行伤害性信号传递与感觉编码；ACC尤其是背侧ACC（dACC）刺激被认为通过调控边缘-认知控制网络减轻疼痛的情感-动机负担。各靶点的机制仍存在争议，可能均涉及网络水平的效应。此外，闭环与个性化剂量及靶点定位的DBS正在疼痛治疗领域发展，但尚未成为常规临床实践。
2.3 SCS：背柱刺激演进与现代波形
脊髓刺激（SCS）的发展反映了神经调控的共性规律：早期生理模型推动快速临床转化，随后异质性反应与更复杂的网络机制被逐步认识。
SCS于1967年首次以“背柱刺激”为名引入，已发展为难治性慢性疼痛的重要治疗手段。其早期临床依据主要源于Melzack与Wall的疼痛闸门控制理论，即激活大直径非伤害性传入纤维可抑制背角伤害性信号传递。20世纪70年代至90年代，SCS通过商业化与监管路径逐步规范化，同期技术进展包括植入前经皮试验刺激、全植入式脉冲发生器（IPG）的应用及多通道系统的开发，后者提升了程控灵活性与感觉异常覆盖范围。后续SCS技术进一步演进出高频（HF）SCS与爆发SCS：10 kHz高频SCS（HF10）通过亚阈值10,000 Hz波形刺激减少传统SCS相关的感觉异常；爆发SCS以脉冲簇形式输送刺激（经典为每簇5个脉冲），采用低振幅实现亚阈值刺激，在无明显感觉异常的同时维持镇痛效果。
SCS通过硬膜外放置电极调控疼痛信号，传统多采用感觉异常引导的刺激模式。当前临床实践中，患者通常先接受临时硬膜外电极连接外部脉冲发生器的试验，评估疼痛缓解与耐受性，试验成功后植入永久皮下脉冲发生器。脉冲频率范围约2–1,200 Hz，传统 tonic 刺激多为40–60 Hz；脉冲振幅因患者而异，通常为mA级，临床报道的感觉异常引导 tonic SCS振幅多为4–9 mA。
尽管早期SCS的理论基础为闸门控制理论，但现代证据显示其镇痛效应可能源于节段性脊髓效应与皮层上网络调控的共同作用，包括背角兴奋性改变、大直径传入纤维激活及下行抑制通路招募，且上述机制的相对贡献在 tonic、爆发与高频刺激范式中可能存在差异。
临床中SCS已用于多种神经病理性与根性疼痛适应证，包括失败背部手术综合征、复杂性区域疼痛综合征（CRPS）与痛性糖尿病神经病变。FDA批准的SCS适应证因设备而异，包括躯干与肢体慢性难治性疼痛、失败背部手术综合征、CRPS、根性疼痛与痛性糖尿病神经病变。由于植入前试验刺激的存在，患者选择偏倚可能影响队列构成与疗效解读。系统评价与网络荟萃分析普遍支持SCS较常规药物治疗改善特定慢性神经病理性疼痛患者的疼痛结局，但证据可信度因适应证、试验设计与结局指标而异。针对慢性腰痛的安慰剂/假刺激对照研究显示结果更为谨慎，提示对照选择、患者筛选与随访时长可显著影响疗效推断。SCS在截肢后疼痛（包括幻肢痛）中也有探索，但证据仅来自小样本异质性队列与范围综述，仅提示部分人群可能获益。跨研究比较的复杂性源于两层异质性：tonic、爆发与高频SCS在波形设计、感觉异常特征与假说机制上存在差异，且评估这些范式的研究在对照设计上也各不相同。
2.4 背根神经节（DRG）刺激：针对局灶性疼痛综合征的精准刺激
DRG刺激是SCS家族中更具解剖靶向性的神经调控技术，旨在改善传统背柱刺激难以覆盖的局灶性疼痛分布区域。通过将电极置于背根神经节附近，DRG刺激可更选择性地调控受累皮节的感觉信号，尤其适用于CRPS与局灶性灼痛等适应证。背根神经节包含初级感觉神经元胞体，在慢性疼痛状态的病理性感觉信号中起关键作用，是神经调控的生物学相关靶点。其解剖特异性在局限于离散皮节或局灶区域的神经病理性疼痛中具有显著优势。与传统SCS相比，DRG刺激在解剖离散的疼痛区域可提供更稳定的感觉异常覆盖，但程控仍需个体化，且证据因适应证而异。美国FDA于2016年批准DRG刺激用于下肢CRPS与灼痛相关的神经病理性疼痛，目前最强的比较临床证据也集中于这类局灶性神经病理性疼痛人群。总体而言，DRG刺激代表了神经调控领域向解剖精准靶向的发展趋势，但临床反应的异质性提示，空间特异性的提升并未完全解决疼痛网络调控的生理复杂性。
3 迷走神经调控
3.1 VNS：植入式与无创技术的演进
迷走神经刺激（VNS）通过靶向迷走传入通路调控中枢疼痛网络与自主-神经免疫信号。植入式颈部VNS最早被评估用于难治性癫痫，随后用于难治性抑郁，在疼痛领域则被探索用于难治性纤维肌痛。近年无创VNS技术快速发展，包括用于头痛疾病的颈部无创VNS（nVNS）与用于急慢性疼痛的耳部VNS（taVNS）。本部分同时涵盖植入式与无创VNS技术。
临床中VNS可通过植入式颈部迷走神经刺激器实现，也可通过taVNS或颈部nVNS无创实现。尽管同属VNS范畴，植入式颈部VNS、颈部nVNS与taVNS在硬件、剂量、解剖通路与临床定位上存在显著差异。疼痛领域中，监管与临床证据最充分的是颈部nVNS用于头痛疾病，而植入式VNS与经皮/耳部VNS在非头痛慢性疼痛中的应用仍处于探索阶段，证据异质性较高。
剂量与程控因设备与适应证而异：taVNS临床研究常用参数为25 Hz、脉宽0.5 ms，强度滴定至最大耐受感觉水平（多为低mA级），常采用会话式给药的占空比模式；用于头痛适应证的颈部nVNS通常为每次治疗发作时重复约2分钟的短程给药，预防方案则依据获批适应证确定。
机制上，VNS被认为通过迷走传入通路投射至脑干孤束核，进而调控参与上行疼痛处理与下行抑制控制的相关网络，同时与自主神经及神经免疫通路相关，但上述机制的相对贡献在植入式颈部、无创颈部与耳部VNS中可能存在差异。一项针对类风湿关节炎的随机假刺激对照试验显示，植入式颈部VNS可调控人类炎症性疾病活动度，证实了炎症反射的靶点参与，但未直接证实其在慢性疼痛中的镇痛效应。
VNS的疼痛相关证据具有适应证依赖性：nVNS已获监管批准用于偏头痛与丛集性头痛等适应证，在其他慢性疼痛中的研究结果异质性较高。近期一项经皮VNS系统评价显示，部分慢性疼痛人群可观察到疼痛减轻，但研究在人群、刺激参数、对照与结局指标上差异显著，限制了结论的推广。总体而言，VNS的发展体现了神经调控从传统体感网络向自主/神经免疫调控的拓展，其异质性结果也凸显了将自主/神经免疫调控转化为一致镇痛效应的挑战。
