使用电化学和机械化学方法对秋水仙碱进行对映选择性全合成

《Green Chemistry》：Enantioselective total synthesis of colchicine using electrochemical and mechanochemical methodsOpen Access

　　

(+)-秋水仙碱（(+)-colchicine）的对映选择性全合成在八步中完成，整合了电化学（electrochemical）和机械化学（mechanochemical）转化。无溶剂机械化学羟醛缩合（aldol condensation）能够快速且可规模化地获得查尔酮（chalcone）前体。关键的成键和氧化还原步骤通过电化学实现，使用电作为清洁试剂替代化学计量氧化剂并避免过渡金属。亚胺（imine）中间体的不对称还原通过有机催化（organocatalytically）实现。在氧化酚偶联（oxidative phenolic coupling）中遇到的挑战通过电化学生成高价碘(III)物种（hypervalent iodine(III) species）得以解决，实现了高效的氧化环化。随后的电化学去芳构化（electrochemical dearomatisation）和后期环丙烷化-重排序列（cyclopropanation–rearrangement sequence）提供了(+)-秋水仙碱。该路线在通常温和的反应条件下具有良好的步骤经济性，展示了电有机合成（electro-organic synthesis）在减少复杂分子构建中对化学计量化学氧化剂依赖方面的实用性。

**论文解读：电化学与机械化学协同实现秋水仙碱的对映选择性全合成**

**研究背景与问题**

秋水仙碱（colchicine）是一种天然存在的生物碱，自1820年首次分离以来，因其显著的抗炎和抗有丝分裂活性，被广泛用于治疗痛风、家族性地中海热及其他自身免疫性疾病。该化合物通过结合细胞内微管蛋白单体，抑制微管聚合，从而干扰白细胞迁移、抗原识别和细胞分裂等过程。从合成角度看，秋水仙碱具有高度功能化的三环6-7-7环系以及多个立体化学元素，对化学家数十年来开发高效合成策略构成了挑战。早期全合成（如Eschenmoser和van Tamelen于1959年报道）需要20步或16步。近年来，研究转向更短、可规模化且对映选择性的方法，例如Chen等利用Ellman手性助剂实现了克级制备，Liang等通过Ir催化的烯丙基酰胺化在7步内实现了>99% ee的(-)-colchicine合成。然而，大多数已报道方法依赖化学计量氧化剂和过渡金属催化剂，损害了原子经济性并产生大量有毒化学废物。为解决这些问题，研究人员提出了一种无金属的合成策略，旨在规避现有局限性，提供更环境友好的替代方案。该论文发表在《Green Chemistry》上。

**关键技术与方法**

研究人员主要采用了以下关键方法：1）无溶剂机械化学（mechanochemical）羟醛缩合，在行星式球磨机中快速合成查尔酮前体；2）电化学（electrochemical）还原共轭双键，使用镍电极和恒定电流选择性还原烯酮；3）有机催化（organocatalytic）不对称还原胺化，以手性甲酰胺为催化剂构建手性胺；4）电化学氧化脱保护，通过石墨电极移除对甲氧基苯基（PMP）保护基；5）电化学生成高价碘(III)物种（hypervalent iodine(III) species），用于氧化酚偶联构建三环骨架；6）电化学去芳构化（electrochemical dearomatisation），利用镍电极和碱在甲醇中实现C环氧化。这些方法整合了电化学和机械化学，避免了化学计量氧化剂和过渡金属。

**研究结果**

**Aldol condensation（羟醛缩合）**
研究人员通过优化条件，发现使用对甲苯磺酸（TsOH）在球磨机中进行无溶剂机械化学羟醛缩合，在12 mmol规模下30分钟即可获得83%产率的查尔酮6，避免了副产物生成和色谱分离，优于传统溶液方法。

**Electrochemical reduction of a conjugated double bond（共轭双键的电化学还原）**
在镍电极、DMSO/MeOH混合溶剂、NH₄Cl为电解质、恒定电流12 mA条件下，电解查尔酮6 6小时，以85%产率选择性得到酮7，仅痕量过度还原产物。电极材料和溶剂选择对产率影响显著。

**Asymmetric reductive amination（不对称还原胺化）**
酮7与对甲氧基苯胺在(R)-Kenamide 12a催化下，经一锅法还原胺化，在-30°C下得到手性胺8，产率58%，对映体比例92:8。该步构建了手性中心，并决定了后续合成(+)-colchicine。

**Oxidative deprotection of arylamine（芳胺的氧化脱保护）**
电化学移除PMP基团优化后，在石墨电极、CH₃CN/H₂O（9:1）混合溶剂、LiClO₄为电解质、三氟甲磺酸为添加剂、恒定电流5 mA条件下，以54%产率得到乙酰胺9。无水条件下无反应，表明水在脱保护中起关键作用。

**Intramolecular oxidative arene coupling（分子内氧化芳烃偶联）**
由于额外甲氧基改变了底物氧化还原性质，直接电化学偶联仅得痕量产物。通过电化学生成PhI(OAc)₂（PIDA），在硼掺杂金刚石阳极和铂阴极下氧化碘苯生成PIDA，随后加入底物9和三氟化硼乙醚，以65%产率得到三环中间体10。DFT计算表明，额外甲氧基减弱了C15自由基特征并强化了醌型阳离子路径，导致直接电化学偶联困难。

**Completion of the synthesis of colchicine 1（完成秋水仙碱1的合成）**
三环化合物10在镍电极、NaHCO₃和LiClO₄为电解质、甲醇溶剂、恒定电流3 mA条件下进行电化学去芳构化，以65%转化率得到中间体11。随后不经纯化，通过亲核环丙烷化和酸介导重排，三步总产率40%得到(+)-colchicine 1。全合成共八步，总产率6-8%，对映体比例92:8。

**总结讨论与结论**

研究人员开发了一条简洁的对映选择性全合成路线，整合了有机催化、电化学和机械化学方法。电作为清洁氧化还原试剂，在温和条件下实现了关键转化，避免了化学计量氧化剂和过渡金属。针对底物特异性氧化还原性质的调整，包括使用电化学生成的高价碘(III)物种，对高效构建三环核心至关重要。研究人员计算了机械化学和电化学转化的E因子（环境因子），并与传统方法比较，结果显示在大多数情况下新方法具有更低的E因子。该工作强调了电化学和机械化学转化在复杂分子合成中的潜力，为传统方法提供了更绿色的替代方案。

**研究结论部分翻译**：
研究人员开发了一条简洁的对映选择性全合成路线，以八步和6-8%的总产率得到(+)-秋水仙碱，结合了有机催化、电化学和机械化学方法。使用电作为清洁氧化还原试剂，在温和条件下实现了关键转化，同时避免了化学计量氧化剂和过渡金属。适应底物特异性氧化还原性质，包括使用电化学生成的高价碘(III)物种，对高效构建三环核心至关重要。研究人员还计算了机械化学和电化学转化的E因子，并与使用常规化学试剂的相应反应进行比较。结果显示，在大多数情况下，新方法的E因子更低。总体而言，该工作突出了电化学和机械化学转化在复杂分子合成中的潜力，为传统方法提供了更绿色的替代方案。