压力与糖皮质激素暴露作为阿尔茨海默病的关键环境风险因素

《Journal of Neuroimmunology》：Stress and glucocorticoid exposure as a critical environmental risk factor for Alzheimer's disease

　　

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  慢性压力或糖皮质激素（GC）暴露会使 HPA 轴从适应性信号传导转向大脑脆弱性（海马萎缩、突触功能障碍和认知损害）。
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  糖皮质激素可以调节与阿尔茨海默病相关的分子通路，包括淀粉样变性过程和 tau 蛋白病。
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  GC 相关基因已涉及 AD，而 AD 相关基因受 GC 调节。
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  多种 AD 动物模型显示压力/糖皮质激素加剧斑块/缠结和认知表型，支持因果联系。
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  表观遗传调节捕获了压力暴露的“记忆”，这可能有助于解释压力的累积和持续效应。
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  总之，慢性压力是 AD 的一个强效环境风险因素，也是 AD 预防或治疗的可行途径。

章节摘要

引言——压力作为阿尔茨海默病（AD）的重要风险因素

生理性压力反应是一个进化上保守的系统，旨在面对对稳态的实际或感知威胁时保持内部稳定性 (Godoy et al., 2018)。该反应的核心是下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴 (Russell and Lightman, 2019)，其激活最终导致糖皮质激素（GCs）（主要是人类中的皮质醇）从肾上腺皮质分泌。GCs 的释放使有机体能够利用葡萄糖

压力反应基因与 AD

到目前为止，我们考虑了流行病学、人群和临床研究，这些研究将慢性压力或 GC 暴露与 AD 病理联系起来。在分子水平上，压力的有害影响是通过基因组或非基因组机制实现的。基因组机制涉及 GR 与基因组特定区域结合并启动 GC 调节基因的转录反应。GR 既可以激活也可以抑制目标基因转录，这种能力取决于结合位点

与压力相关的 CE 基因

越来越多的证据表明，慢性压力和 GC 失调可以直接调节关键的 AD 相关基因。虽然人类机制研究受限于伦理和实际约束，但来自人类细胞培养、临床生物标志物研究和转化模型的证据表明，压力激素可以调节已涉及 AD 发病机制的基因，如那些参与 Aβ斑块和 NFT 形成的基因。这些研究共同进一步确立了

慢性压力下的 GC 抵抗和免疫失调

皮质醇和相关 GCs 在压力期间抑制免疫和炎症反应方面起着基本作用，通过抑制促炎细胞因子（如 IL-1, TNF-α）并促进 IL-10 等抗炎介质来确保稳态平衡 (Silverman and Sternberg, 2012)。然而，持续性压力可导致免疫细胞逐渐对 GCs 产生抵抗，这被称为 GC 抵抗。随着时间的推移，免疫细胞下调或使 GRs 脱敏，损害它们对

压力反应与 AD 相似性总结

文献表明，AD 的病理生理学与慢性压力诱导的神经生物学改变之间存在显著的重叠，涉及增加 AD 风险并促进其进展的共同易感通路。如下表所示，AD 和慢性压力暴露均表现出 HPA 轴功能障碍，特征是持续的高皮质醇血症和受损的 GC 反馈机制，即 GC-R。慢性压力和 AD 也在几个方面重叠

压力和认知障碍的动物模型

对患者的研究，特别是库欣综合征患者，突出了皮质醇对学习和记忆的神经毒性作用。除了生物标志物或影像学研究外，由于依赖死后脑组织，人类 AD 分子病理学研究本质上是横断面的。为了正确理解慢性压力和 AD 之间的相互作用，研究人员越来越多地依赖于重现 AD 标志性病理（如 Aβ）的动物模型

介导压力对 AD 影响的表观遗传机制

慢性压力和 GC 暴露可以产生持久的基因调节变化，这些变化持续超过初始激素刺激。虽然急性 GR 激活产生短暂的转录反应，但重复或长期暴露可能导致表观遗传变化或 DNA 序列非依赖性机制，从而调节基因活性，包括 DNA 甲基化 (DNAm)、组蛋白修饰/染色质可及性和非编码 RNA 表达，从而创建更长久的分子“记忆”

转化和临床意义

一个主要的转化医学问题是减少慢性压力或使 GC 信号正常化是否能显著改变人类的 AD 风险。目前，没有随机临床试验证明减少压力可预防 AD 发病或减缓 AD 进展。尽管如此，减压干预措施，如认知行为方法、运动、改善睡眠和正念干预，可能会改善皮质醇调节等中间结果 (Rogerson et al., 2024)

局限性

考虑到上述审查的证据，本综述引用的许多人种研究可以证明慢性压力暴露、精神共病、HPA 轴失调和随后认知下降之间的稳健关联，但它们并未确立因果关系。残余混杂（例如，共同的遗传、社会经济、血管或生活方式风险因素）、反向因果（前驱期 AD 改变压力感知和 HPA 轴功能）以及登记

结论

阿尔茨海默病是一种致残的神经退行性疾病，具有多种风险因素，如衰老、遗传、心血管疾病、生活方式和环境因素。其中一个强效环境因素是压力。长期暴露于压力或 GCs 会导致众多疾病状况。其中最脆弱的器官是大脑，因为 GCs 影响众多涉及神经传递、情绪和认知的过程。在本综述中，我们总结了证据

CRediT 作者贡献声明

李修涵：写作 – 回顾与编辑，写作 – 原始稿，概念化。 阿里莎·格林斯坦：写作 – 原始稿。 辛西娅·A·门罗：写作 – 回顾与编辑。 凯莉·L·K·田代：写作 – 回顾与编辑。 理查德·S·李：写作 – 回顾与编辑，写作 – 原始稿，概念化。

致谢

这项工作得到了乔治·布朗遗传细胞实验室基金（X.L., K.L.K.T. 和 R.S.L）、科尔盖特大学 1968 届班级捐赠实习基金（A.G.）、Preservati 家族慈善信托基金会 (C.A.M.) 以及 NIH 赠款 R01AG082315 (K.L.K.T. 和 R.S.L) 和 R01AG065171 (C.A.M.) 的支持。

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