综述：慢性脑低灌注中的神经调控技术：机制与治疗进展

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Neuromodulation Techniques in Chronic Cerebral Hypoperfusion: Mechanisms and Therapeutic Advances

　　

背景：慢性脑低灌注（CCH）是血管性认知障碍（VCI）和血管性痴呆（VaD）的主要血流动力学基础，然而具有多靶点神经保护潜力的有效疗法仍有限。CCH引发复杂的病理级联反应，其特征为神经血管功能障碍、白质损伤、神经炎症、氧化应激和突触损伤。方法：在本综述中，研究人员总结了CCH的主要病理生理机制，并讨论了支持神经调控作为有前景治疗策略的现有证据。研究人员主要关注中枢刺激模式，包括重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅电刺激（tES）、光生物调节（PBM）和基于超声的神经调控，同时也涉及选定的外周物理调节方法和新兴的多模式联合策略。结果：现有证据表明，这些干预措施可能通过靶向多种病理生理机制来减轻低灌注相关的脑损伤和认知障碍，最终恢复突触可塑性并促进回路和网络水平的恢复。研究人员进一步讨论了当前临床转化面临的挑战，包括深部靶点参与有限、个体化剂量不足以及基于节律的生物标志物利用不足。结论：神经调控有望成为针对CCH相关认知障碍的一种机制明确且多靶点的神经保护策略。

论文主体部分总结如下：

**1 引言**

慢性脑低灌注（CCH）是血管性认知障碍（VCI）和血管性痴呆（VaD）的主要血流动力学基础，由持续脑血流减少引起，不足以满足代谢需求，常与颈动脉狭窄或闭塞、心功能障碍和脑小血管病相关。CCH不仅驱动VCI早期阶段的血流动力学特征，还作为连接血管危险因素与脑结构及功能损伤的关键病理枢纽。CCH通过触发氧化应激、神经炎症、血脑屏障（BBB）破坏和白质完整性损伤等一系列级联反应，促使认知功能从代偿期向失代偿期逐步恶化。当前针对CCH相关认知障碍的临床管理主要限于血管危险因素控制和症状性治疗，缺乏直接针对神经元丢失、突触功能障碍、白质损伤和回路水平损伤的有效治疗策略。神经调控技术利用电、磁、声或光能，能够相对安全且可控地调节皮层兴奋性、网络连接性和振荡动力学，相比通常作用于单一分子靶点的药物疗法，可提供跨回路和系统的多水平、汇聚性调节，与CCH的网络水平功能障碍特征相匹配。

**2 CCH的病理生理学与治疗靶点**

**2.1 血流动力学进展与临床表型**

CCH是一种缓慢进展的缺血状态，特征为从早期血流动力学代偿向脑血管和代谢储备最终衰竭的转变。早期阶段，通过Willis环和软脑膜吻合的血管扩张和侧支代偿可部分维持脑血流（CBF），使病理变化在临床上隐匿。随着持续低灌注，氧摄取分数增加导致“悲灌注”，远端分水岭白质束和额叶-皮层下回路变得特别脆弱，常表现为执行功能障碍。当自主调节和代谢储备下降时，损伤从白质扩展到灰质结构，包括海马，导致神经元丢失以及结构和功能连接性破坏，临床上表现为更广泛的认知特征，包括学习和记忆缺陷，常伴有精神症状如淡漠和抑郁，反映从轻度认知障碍向VaD的转变。

**2.2 脑血管功能障碍**

血脑屏障（BBB）完整性破坏和神经血管单元（NVU）功能障碍是连接CCH与VCI的关键上游事件。BBB损伤可能先于明显认知衰退，并加速白质微结构损伤，从而启动下游神经退行性过程。血管合并症，特别是慢性高血压，进一步降低脑血管储备和对持续低灌注的适应能力，加速认知恶化。在细胞水平，内皮损伤、周细胞功能障碍、内皮炎症反应和神经血管耦合受损共同破坏BBB/NVU界面。代表性机制包括LCN2-和c-Kit相关内皮屏障破坏、Piezo1/NLRP3-和VCAM1介导的血管炎症、ALDH2相关氧化还原调节以及星形胶质细胞SIRT3–STAT3信号。从治疗角度，这些机制指向可干预的靶点，包括CBF调节、BBB/NVU稳定、血管炎症控制和神经血管耦合恢复。

**2.3 白质损伤与脱髓鞘**

白质损伤是慢性低灌注的主要结构后果，也是多领域认知障碍的重要基础。深层白质因其位于远端分水岭区域而对慢性低灌注特别脆弱。持续的缺血应激引发广泛损伤，特征为神经炎症激活、少突胶质细胞功能障碍和进行性束路变性。在细胞水平，少突胶质细胞谱系的适应不良反应是白质损伤和修复失败的核心；例如，异常EAAT3上调可抑制少突胶质前体细胞（OPC）增殖和分化。持续的神经炎症激活和受损的小胶质细胞对髓鞘碎片的清除能力破坏OPC分化，导致进行性髓鞘丢失和结构连接中断。这些大规模束路破坏和适应不良的神经炎症状态构成了非侵入性神经调控策略的临床相关靶点，旨在支持髓鞘再生和恢复功能连接性。

**2.4 神经炎症**

在慢性缺血环境中，持续激活的小胶质细胞和星形胶质细胞建立自我强化的炎症回路，促进神经元凋亡、突触功能障碍和进行性白质损伤。CCH相关的神经炎症并非统一的免疫反应，而是由胶质细胞表型异质性、炎症小体激活和代谢应激所塑造。小胶质细胞激活是这一过程的核心枢纽。谱系追踪研究表明，早期炎症主要由驻留小胶质细胞驱动，而非浸润的单核细胞来源巨噬细胞，脂质过氧化相关信号作为关键启动因子。单细胞RNA测序进一步揭示了CCH中小胶质细胞的异质性状态，包括一个富含白质的Cd74高表达亚群，与促炎程序和白质损伤进展相关。在分子水平，持续的AIM2/NLRP3炎症小体激活、TLR4/MyD88/p38 MAPK信号、自噬失调以及表观遗传或转录后调控程序可在慢性低灌注下放大神经免疫损伤。关键的转化意义在于，小胶质细胞和星形胶质细胞状态调节可能成为多种神经调控策略的共同病理靶点。

**2.5 氧化应激与线粒体功能障碍**

线粒体功能障碍是CCH相关脑损伤的上游驱动因素。慢性低灌注诱导线粒体衰竭，包括裂变-融合动力学失调、线粒体自噬受损、Ca²⁺超载和过量活性氧（ROS）产生，从而损害代谢弹性，放大炎症、调节性细胞死亡和NVU变性。Sirtuin-和NAD⁺依赖性通路是低灌注下线粒体稳态的核心。在CCH模型中，NAD⁺驱动的sirtuin网络，包括SIRT1、SIRT3和SIRT6，参与线粒体生物发生、线粒体自噬、ROS解毒和代谢弹性。氧化应激还作为调节性细胞死亡通路（包括凋亡、铁死亡和焦亡）的近端触发因素。从保护角度，Nrf2通路代表了中心抗氧化防御系统；受损的Nrf2核转位可能限制抗氧化基因激活并加剧氧化损伤。这些氧化还原和线粒体相关通路构成干预相关靶点，因为神经调控方法可能影响氧化应激、线粒体功能和细胞存活信号。

**2.6 突触与网络功能障碍及神经元丢失**

突触可塑性、神经元活性和网络协调的进行性损伤是CCH最终导致认知衰退的共同通路。这些终末表型源于汇聚的上游损伤，与神经调控特别相关，因为基于刺激的干预主要作用于兴奋性、突触可塑性、振荡活动和网络通讯水平。突触可塑性缺陷是CCH相关认知障碍的关键基础，通常表现为海马长时程增强（LTP）减弱和基础突触传递（BST）降低。在结构和分子水平，CCH破坏突触超微结构，降低突触或神经突标记物如PSD-95、HOMER1、突触素和MAP-2，并伴有Wnt、cAMP/PKA/CREB、NMDAR/CaMKII和突触前囊泡相关信号受损。胆碱能、GABA能和谷氨酸能输入的改变表明海马传入调节受损，并可能伴有兴奋/抑制平衡的转变，从而影响海马回路内的信息编码。在网络水平，这些突触和神经递质异常反映在振荡动力学破坏上。CCH减弱海马慢γ功率，损伤θ节律活动和θ-慢γ耦合，形成导致学习和记忆缺陷的功能链。神经元丢失通过重叠机制进一步巩固这些缺陷，包括ROS驱动的凋亡、细胞器稳态受损、自噬流缺陷、兴奋性毒性和肠-脑轴相关炎症损伤。总之，突触衰竭、网络去同步化和神经元丢失提供了上游CCH病理与认知衰退之间的机制桥梁，并构成神经调控干预的关键靶点。

**3 CCH中神经调控技术的应用**

鉴于CCH的多水平病理生理学，神经调控已成为一种有前景的治疗方法，因为它可能靶向疾病相关过程。

**3.1 重复经颅磁刺激（rTMS）**

重复经颅磁刺激（rTMS）越来越被认为是VCI（特别是老年人）可行的非侵入性干预措施，因其总体安全性和耐受性良好。系统综述和荟萃分析表明，rTMS可改善VaD和卒中后认知障碍的认知结局。机制上，其益处通常与突触可塑性恢复、神经元兴奋性调节和回路水平重组相关。

**3.1.1 低频rTMS：神经保护与稳态稳定**

尽管低频刺激（≤1 Hz）在治疗中枢神经系统疾病时通常被视为抑制性，但在缺血-缺氧条件下，它可能通过抑制病理性兴奋性和稳定神经元微环境来发挥代偿性和保护性作用。重复0.5–1 Hz rTMS已被报道可上调神经营养因子和突触相关因子，包括BDNF、GDNF和NMDAR1，恢复突触超微结构，并促进海马长时程增强。它还可能部分正常化海马CA1区的胆碱能功能，并通过调节Bcl-2/Bax平衡、caspase-3活性和内源性抗氧化防御来减少氧化应激相关凋亡。除治疗外，0.5 Hz刺激也被探索作为预处理策略。在慢性低灌注发生前施用rTMS，通过激活BDNF–TrkB–突触素轴建立“预启动”神经保护状态，从而减少后续认知衰退。这些发现表明，LF-rTMS可能在CCH中限制损伤扩增，同时保留适应性可塑性。

**3.1.2 高频rTMS与θ爆发刺激：可塑性增强与靶向修复**

与LF-rTMS相比，高频rTMS方案（≥5 Hz）更一致地与增强的神经营养信号、结构重塑和突触可塑性相关。在CCH相关模型中，5 Hz刺激已被报道可上调VEGF和BDNF，调节NMDAR亚基组成，并促进海马LTP恢复。HF-rTMS还可能通过抑制促炎性胶质细胞极化和增加髓鞘及神经突标记物（包括MBP和MAP-2）来促进白质修复。此外，10 Hz刺激与通过激活Nrf2/GPX4轴减少海马神经元铁死亡相关。然而，更高频率并不一定带来更大治疗益处；例如，5 Hz刺激在上调突触结构蛋白和激活BDNF/CREB通路方面优于25 Hz，提示存在可塑性诱导的最佳频率窗口。尽管上游机制存在频率依赖性差异，LF-和HF-rTMS可能汇聚于共同终点，包括改善海马CA1神经元形态、增强空间记忆以及通过mTOR/eIF4E等通路增加突触蛋白翻译。θ爆发刺激提供了模式特异性神经调控的进一步例子。间歇性TBS因其可能超越CBF恢复并通过成熟少突胶质细胞中的Rxrg信号促进脱髓鞘病变修复而受到关注。这些发现支持一种转化策略，即rTMS频率和模式与主导病理靶点（如突触可塑性增强或白质修复）相匹配，以实现机制知情的个性化治疗。

**3.1.3 rTMS在血管性认知障碍中的临床转化**

临床证据日益支持rTMS在VCI及相关疾病中的认知益处。一项包含20项随机对照试验、1049名参与者的荟萃分析报告了执行功能结局的显著改善，常用Stroop测试和连线测试A进行评估。亚组分析进一步表明，iTBS、更高频率刺激、更长治疗疗程和联合方案在选定人群中可能产生更大效应。纵向研究还表明，靶向背外侧前额叶皮层的高频rTMS可诱导认知增益持续长达6个月，并可能伴随MMP/TIMP平衡的长期调节。除治疗疗效外，TMS可提供神经生理学标志物用于患者分层。当与EEG结合时，TMS提供皮层兴奋性、兴奋-抑制平衡和网络动力学的时域精确测量，适用于VCI谱系。神经生理学研究表明，早期VCI可能显示增加的大脑皮层内易化，反映代偿性谷氨酸能上调，与神经退行性痴呆中常见的胆碱能主导特征不同。这些TMS衍生测量因此可能有助于表征血管性认知障碍、识别高风险亚组并指导个体化神经调控策略。总体而言，CCH/VCI中的rTMS临床研究正朝着机制知情优化和个性化治疗方向发展。未来优先事项包括定义阶段和靶点特异性参数、使方案与主导病理对齐，以及验证基于TMS的生物标志物用于反应预测。

**3.2 非侵入性电刺激技术**

经颅电刺激（tES），以经颅直流电刺激（tDCS）为典型模式，因其良好的安全性特征以及以极性和上下文依赖性方式调节皮层兴奋性的能力，作为脑血管相关认知功能障碍的非侵入性干预措施受到关注。在CCH模型中，阳极tDCS已被报道通过汇聚的抗炎、抗氧化和可塑性增强机制减轻神经元损伤。具体而言，tDCS可抑制TLR4/NF-κB信号，减少促炎细胞因子，增强内源性抗氧化防御，并降低海马MDA和ROS水平，表明部分恢复氧化还原稳态。它还可能调节过度自噬和NLRP3炎症小体激活，从而减轻缺血相关细胞损伤。同时，重复阳极tDCS可参与ephrinB1/EPHB2/MAP-2/NMDAR相关信号，促进海马神经发生和突触相关蛋白表达，为回路修复和认知恢复提供结构支持。临床研究进一步表明，tDCS可能产生靶点和领域特异性益处。在轻度VaD中，左侧背外侧前额叶皮层阳极刺激与认知训练相结合，相比单独训练在视觉短期记忆、言语工作记忆、执行控制和反应速度方面有更大改善。在伴有步态障碍的脑小血管病中，较长疗程的tDCS与改善步态速度和步幅相关，并伴有眶额和扣带回皮层等区域灌注增加，提示对神经血管耦合和网络水平运动控制的潜在影响。tDCS在缺氧应激模型中还显示可调节丘脑-皮层-边缘系统连接性，并伴随警觉性、疲劳和情绪的改善。除极性依赖性tDCS外，频率特异性方法如经颅交流电刺激（tACS）特别令人感兴趣，因为它们可能直接调节病理性振荡动力学。尽管在CCH中的直接证据有限，但阿尔茨海默病的研究表明，40 Hz γ频率tACS可通过正常化神经振荡、增强网络同步化以及调节突触可塑性和神经炎症反应来改善认知。这些发现支持节律靶向电刺激对CCH相关认知障碍的潜在相关性，特别是考虑到海马功能障碍中涉及的振荡异常。尽管rTMS和tDCS在VCI/CCH相关认知障碍中显示出潜力，但当前临床证据仍然初步且高度异质。对于rTMS，上述荟萃分析中包含的主要试验通常报告了盲法实施不足、分配隐藏缺乏以及严格伪对照使用有限。对于tDCS，血管性痴呆中的现有证据仍然有限；例如，一项小型单盲、伪对照研究报告仅在选定认知任务中优于伪刺激。因此，样本量小、试验质量不一致、对照条件差异以及缺乏反应者分析可能共同限制当前临床证据的可解释性，并增加发表偏倚风险。此外，临床前CCH模型通常涉及可控的血管损伤、同质动物和早期标准化干预，而VCI/CCH相关认知障碍患者常呈现混合病理、可变的脑血管储备、合并症和异质性认知表型。因此，尽管临床前神经保护效应支持神经调控的生物学合理性，但尚不能直接外推至人类的持久临床疗效。仍需进行更大规模、严格伪对照、双盲设计、反应者分析和长期随访的研究。

**3.3 光子和声学神经调控**

除磁性和电刺激外，光子、声学和外周神经调控方法为CCH相关认知障碍提供了额外的治疗途径。光生物调节（PBM）已在临床和临床前环境中得到探索。临床上，对轻度认知障碍患者的颈椎和颈内动脉区域进行610 nm LED照射，增加了前额叶和扣带回皮层的区域脑血流，并伴有整体认知和记忆的改善。在BCCAO大鼠模型中，对前额叶皮层进行808 nm PBM通过抑制NLRP3炎症小体活性和胶质细胞激活来减少神经炎症，同时促进海马齿状回内源性神经干细胞增殖和分化。基于超声的神经调控在空间精度和深度穿透方面具有优势。低强度脉冲超声已被提出通过激活海马Fndc5/鸢尾素通路、增强突触可塑性和重塑炎症微环境来发挥神经保护作用。经颅脉冲刺激作为一种特殊的高压声学模式，与常规低强度超声不同，也已被报道在VCI人群中安全，并与认知评分改善相关，提示对慢性低灌注相关痴呆表型的一种潜在非侵入性选择。总体而言，CCH中非侵入性脑刺激（NIBS）的认知益处可能通过恢复突触可塑性、改善回路通讯以及通过EEG和MRI可测量的大规模功能重组来实现。这些效应最终可能转化为执行功能、注意力和记忆的改善。

**3.4 外周神经调控与调节策略**

除直接中枢刺激外，外周调节策略已被探索作为CCH病理的潜在调节剂。迷走神经刺激（VNS）及其非侵入性耳廓变体（taVNS）因其可能调节星形胶质细胞极化、降低BBB通透性、增强血管生成反应、减轻海马神经元损伤以及改善脑脊液动力学而受到日益关注。初步临床工作也提示，在缺血后认知缺陷中，taVNS与常规康复结合可能产生认知益处。远程缺血调节（RIC）是另一种可重复的外周刺激策略，可能通过“外周刺激-全身传递-中枢受益”模式发挥作用。证据表明，RIC可改善脑灌注、维持NVU完整性、减轻白质损伤并抑制炎症和氧化应激，在小血管病相关MCI和CCH动物模型中报告了潜在的认知益处。总体而言，这些方法可能通过汇聚的神经血管、免疫和可塑性相关通路激活内源性修复程序，支持其在CCH/VCI神经调控中的补充作用。

**3.5 CCH中神经调控与多模式疗法的联合效应**

尽管NIBS和外周物理干预显示出治疗前景，但单一模式方法可能不足以解决CCH的多层病理网络。新兴证据表明，将神经调控与药物治疗、结构化康复和辅助物理疗法相结合，可能通过参与互补的神经化学、神经免疫、血管和回路水平机制来增强疗效。药物治疗仍是VCI的支柱，但其直接恢复受损回路的能力有限。临床研究表明，rTMS与乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）联合，在皮层下小血管病相关的轻中度障碍中可产生比单独治疗更大的认知增益，在全球认知测量如MMSE和MoCA上改善更大。这表明电磁调节神经可塑性可能通过改善突触和网络环境来放大药物相关的神经化学效应。与康复结合可能提供另一种协同修复途径。在VaD模型中，tDCS结合游泳运动显示出比单独干预更强的神经保护效应，可能通过汇聚的抗炎、抗氧化和代谢调节通路。临床探索也正向多样化方案扩展，包括rTMS联合高压氧治疗以解决缺血-缺氧，电针联合tDCS和计算机化认知康复以耦合外周和中枢刺激与任务驱动可塑性，以及TMS联合taVNS以协调皮层网络调节与脑干自主神经参与。

**4 局限性与未来展望**

尽管神经调控在减轻CCH相关脑损伤方面显示出希望，但必须解决几个瓶颈以实现稳健的临床转化。首先，主流NIBS方法如rTMS和tDCS仍受限于场穿透性和空间聚焦性，效应主要局限于浅表皮层区域。因此，临床靶点常汇聚于皮层区域如背外侧前额叶皮层，而对CCH相关认知表型至关重要的深层节点（特别是海马和边缘回路）的直接调节仍具挑战性。新兴模式如经颅时间干涉刺激（tTIS）和经颅聚焦超声（tFUS）可能通过提供改善的深度和空间特异性来帮助克服这一浅表靶向限制。其次，VCI中的个体间异质性可能显著影响神经调控反应性和治疗选择。多模式TMS研究表明，性别相关差异与不同的皮层兴奋性特征和认知轨迹相关，即使在可比的血管负担下，可能反映激素调节（特别是雌激素）对靶向神经可塑性通路的影响。然而，许多NIBS方案仍依赖标准化参数，未能充分考虑合并症、脑血管储备和基线网络状态的差异。鉴于刺激效应的状态依赖性，未来研究应建立阶段和表型特异性治疗窗口，并开发整合影像/神经生理学分层、场建模和实时EEG或TMS–EEG反馈的个体化闭环范式。第三，CCH相关认知障碍常伴有电生理异常，包括海马慢γ功率降低和θ-γ耦合受损。然而，当前神经调控研究通常强调分子或结构终点，对回路动力学和交叉频率耦合关注有限。节律靶向方法，包括tACS、tRNS、tTIS以及使用感觉刺激的视觉或听觉γ夹带（GENUS），在阿尔茨海默病研究中显示出调节神经振荡的能力，但其与CCH特异性振荡异常的相关性需要直接验证。最后，单一模式干预可能不足以应对CCH的多水平病理。未来工作应推进阶段和靶点导向的联合策略，将神经调控与药物治疗、运动或认知康复以及其他物理疗法相结合。这种机制匹配的方案可能更好地参与互补修复通路，并将CCH治疗从症状改善转向基于机制的神经保护和更持久的临床益处。

**5 结论**

作为VCI的上游驱动因素，CCH涉及多尺度损伤级联，对单一靶点疗法构成挑战。通过整合电、磁、声和光神经调控的证据，本综述强调了物理能量干预对CCH的治疗潜力。一个多靶点、网络意识框架可为VCI/VaD的机制合理神经保护策略提供依据。