《Brain and Behavior》：The Neuroprotective Potentials of Dual GIP/GLP1-RA (Tirzepatide): From Preclinical Experiments to Clinical Trials: A Scoping Review
编辑推荐：
背景：替西帕肽（TZP），首个获批的双重胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）激动剂，已在临床前模型和早期观察性研究中显示出神经保护作用。本综述绘制并评估了当前关于TZP在神经退行性疾病（阿尔茨海默病和帕金森病）、神经炎症、脑血管
背景：替西帕肽（TZP），首个获批的双重胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）激动剂，已在临床前模型和早期观察性研究中显示出神经保护作用。本综述绘制并评估了当前关于TZP在神经退行性疾病（阿尔茨海默病和帕金森病）、神经炎症、脑血管结局、前庭神经障碍、脑肿瘤反应和特发性颅内高压中潜在神经保护作用的临床前和临床证据。方法：检索了PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Elton B. Stephens Company（EBSCO）数据库，截止日期为2025年9月30日。符合条件的研究包括报告TZP神经系统或神经保护作用的原始临床前或临床研究。使用实验室动物实验系统评价中心（SYRCLE）和动物实验数据荟萃分析与协作评估方法（CAMARADE）评估体内研究质量，使用毒理学数据可靠性评估工具（ToxRTool）评估体外研究，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估队列研究，使用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）工具评估病例报告。结果：22项研究符合纳入标准，包括11项临床前研究、3项回顾性队列研究和8项病例报告。临床前研究显示线粒体稳定（三磷酸腺苷[ATP]恢复；PINK1/Parkin）、抗氧化和抗炎信号、突触支持（PSD-95/突触素）以及血脑屏障强化（Claudin-1），同时伴有行为学改善。回顾性队列研究报告了脑血管和神经退行性疾病发病率、视乳头水肿和头痛的降低，尽管一项队列发现了中枢性眩晕和前庭神经炎的较高风险。病例报告记录了压迫性神经病变、自身免疫性脑炎、低血糖相关癫痫发作、精神反应和横纹肌溶解症，大多数通过剂量调整或停药后缓解。偏倚风险评估显示动物研究中“不明确”评级频繁，体外研究“可靠但有局限”，队列研究NOS评分较高。结论：TZP在临床前研究中表现出生物学上合理的神经保护机制。有必要开展具有标准化神经系统终点、活性对照设计和结构化安全性监测的前瞻性试验。
**1 引言**
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）于20世纪发现，参与血糖水平调节。GIP由胃肠道（GIT）K细胞分泌，GLP-1由L细胞分泌。两种肠促胰岛素激素在富含碳水化合物和脂肪的食物刺激下分泌，餐后水平升高。它们增加胰岛素分泌，并在胰岛素受体敏感性和分泌受损的动物中进行了测试。作为降糖药物效果良好，但半衰期极短。首个GLP-1激动剂exendin-4及其他GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽和利拉鲁肽）被开发并经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病（T2DM），半衰期更长。它们刺激β细胞生长和胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌。GLP-1受体广泛分布于大脑、神经元、海马和锥体细胞，GLP-1激动剂能以足够浓度穿透血脑屏障（BBB），而神经营养生长因子在此处缺乏。基于GLP-1受体激动剂的这些特性以及糖尿病与神经系统疾病之间的相似性和关联，研究人员在临床和临床前研究中探索了其神经保护作用。在临床前研究中，GLP-1通过抗凋亡和抗炎作用以及激活蛋白激酶A（PKA）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路表现出神经保护活性。此外，GIP受体激动剂减少淀粉样斑块、α-突触核蛋白聚集、慢性炎症、氧化应激和线粒体功能障碍，同时增强突触可塑性、脑源性神经营养因子（BDNF）水平、神经发生和多巴胺神经元存活。蛋白酶抗性GIP类似物可穿过BBB，在帕金森病（PD）模型中使运动功能正常化，并在阿尔茨海默病（AD）模型中挽救记忆。替西帕肽（TZP）是首个同时作用于GLP-1和GIP受体的药物，利用作用于两个受体的协同效应。TZP因白蛋白结合而具有长半衰期，每周皮下注射一次，起始剂量2.5mg，4周后滴定至5mg，最大剂量15mg。TZP对GLP-1的作用弱于其他GLP-1受体激动剂，但效力与GIP激动剂相似。机制上，TZP是一种不平衡的偏向性双激动剂：它更完全地结合GIP受体而非GLP-1受体，并且在GLP-1受体上倾向于cAMP生成而非β-arrestin招募。这种药理学不对称性与推断中枢效应相关，因为双激动作用不能简单地假设为GLP-1受体单激动作用的叠加。TZP于2022年经FDA批准用于T2DM，随后获批用于慢性体重管理，并于2024年获批用于肥胖成人中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停。TZP在治疗T2DM和肥胖的临床试验中进行了研究，显示血糖水平、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、体重和腰围显著降低。TZP表现出不劣于甚至优于GLP-1受体激动剂的疗效，安全性相当；最常见的不良事件是胃肠道反应。此外，TZP正在被评估用于心力衰竭、心血管保护作用和脂肪肝。鉴于GLP-1受体激动剂作为神经保护剂的历史但疗效不够强，以及TZP作为双激动剂的优越性，以及在临床试验中与其它GLP-1受体激动剂相比已证实的疗效和安全性，它已在临床前和临床试验中作为神经保护剂进行测试。近期研究强调了TZP在AD等神经系统疾病中的神经保护作用。减少炎症、增强胰岛素信号和改善认知被认为是其作用机制。尽管GLP-1受体激动剂已在神经系统疾病中研究，但TZP仍相对未被充分探索。GIP受体激动剂也显示出神经保护作用。研究人员的假设是，双GIP和GLP-1受体激动剂相对于传统GLP-1受体激动剂具有潜在的神经保护作用，这是一个新颖且相关的探索领域。研究人员进行了这项范围综述，以系统评估临床和临床前证据，综合定性证据，并严格评价已发表的研究。研究人员调查了TZP在不同神经系统疾病中的当前证据，包括脑血管疾病、神经退行性疾病如AD、PD、特发性颅内高压（IIH）、前庭疾病以及文献中报告的任何其他神经系统疾病。这将指导未来研究考虑空白，并有助于开发和改进对双GIP/GLP-1受体激动剂（特别是TZP）的进一步研究。
**2 方法**
**2.1 方案与注册**：本范围综述遵循Arksey和O'Malley以及系统综述和荟萃分析扩展范围综述首选报告项目（PRISMA-ScR）指南。本综述已在国际前瞻性系统综述注册库（PROSPERO）注册（ID：CRD420251181376）。**2.2 检索策略**：检索了PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Elton B. Stephens Company（EBSCO）数据库，截止至2025年9月30日。仅使用TZP相关术语，未包含任何神经系统术语以确保全面检索。未应用过滤或语言限制。还筛选了研究的参考文献以确保覆盖所有相关文章。**2.3 纳入标准**：本范围综述旨在总结从临床前到临床研究的TZP神经保护活性当前证据。因此，纳入了所有报告TZP神经保护作用的原始研究。对研究疾病、人群或结局无限制。纳入标准包括随机对照试验（RCT）、观察性研究、病例报告和病例系列；动物研究；体外研究。排除综述、社论和非神经系统疾病研究。排除无完整原始文章的摘要。此外，排除包含GLP-1激动剂（如司美格鲁肽）但未单独分析TZP的研究，以确保呈现TZP的纯证据。**2.4 研究筛选与数据提取**：两位作者独立筛选标题和摘要，第三位作者检索并筛选全文以做出最终决定。提取数据包括队列研究的信息（国家、人群、样本量等）、动物研究的信息（动物模型、样本量等）、体外研究的信息（国家、细胞类型等）和病例报告的信息（国家、患者人口学等）。**2.5 质量评估**：使用毒理学数据可靠性评估工具（ToxRTool）评估体外研究质量，分为五个主要领域。使用实验室动物实验系统评价中心（SYRCLE）检查表评估体内研究质量，覆盖选择、表现、检测、损耗和报告偏倚。还使用动物实验数据荟萃分析与协作评估方法（CAMARADE）工具评估动物研究质量。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估队列研究。使用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）工具评估病例报告。**2.6 分析**：由于纳入研究在人群和结局方面的异质性，进行了定性数据分析，遵循Cochrane手册中推荐的定性综述方法学。将稿件分为两组：临床前和临床。对于临床前研究，列出了动物模型、样本量、主要发现等。对于临床研究，收集了研究设计、人群特征、结局指标等。
**3 结果**
**3.1 证据来源选择**：根据PRISMA-ScR 2020，从数据库识别了11,727条记录，从其他来源识别了4条记录。去除8428条重复后，基于标题和摘要筛选了3299条记录，排除3271条。评估了28篇数据库报告和4篇额外报告全文，排除10篇。共纳入22项研究。**3.2 证据来源特征**：回顾了22篇来源：11篇临床前出版物、3篇回顾性队列研究和8篇病例报告。临床前部分包括14部分：5项体外和9项体内。三项研究为混合体内和体外。三项临床研究均为来自TriNetX数据库的回顾性倾向评分匹配队列。**3.3 临床前研究**：**3.3.1 体外研究**：纳入5项体外报告。在神经元系统、星形胶质细胞、脑内皮细胞和胶质母细胞瘤系中，TZP主要调节细胞应激生物学，通常改善线粒体和生物能量学读数，减少氧化应激和凋亡，同时在对胶质母细胞瘤系中显示出情境依赖性的促铁死亡效应。在多巴胺能毒素损伤模型中，TZP减少凋亡和氧化应激，改善线粒体指标，当自噬/溶酶体通路被抑制时保护作用消失，支持线粒体自噬相关机制。在淀粉样蛋白-β损伤模型中，TZP减少凋亡、降低活性氧（ROS），保持线粒体功能；GLP-1受体敲低消除这些效应，支持受体依赖性保护。在神经血管界面，TZP通过C/EBP-α连接的Claudin-1恢复改善屏障完整性。在高糖神经元应激下，TZP增加p-Akt和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）/BDNF信号，改善突触标记，并防止应激相关的CREB/BDNF高甲基化。在胶质母细胞瘤细胞系中，TZP通过SOX2/SLC7A11轴改变铁死亡相关生物学。**3.3.2 体内研究**：纳入9项体内报告。在毒素帕金森症、阿尔茨海默型转基因模型、代谢-认知障碍、糖尿病相关认知缺陷和药物诱导神经毒性模型中，TZP通常改善行为结局和/或保持神经元和突触完整性，同时减少神经炎症和氧化应激。在MPTP诱导的帕金森症中，TZP改善运动表现，保持多巴胺能神经元完整性，分子读数与改善线粒体质量控制一致。在鱼藤酮帕金森症中，TZP改善运动活动，增加纹状体多巴胺，减少炎症细胞因子和氧化应激标志物。在代谢-认知障碍中，TZP改善行为表现和炎症/氧化应激谱。在阿尔茨海默型模型中，结果不一致：在APP/PS1小鼠中，TZP改善水迷宫表现，减少斑块和星形胶质细胞标志物；但在5xFAD和APP/PS1队列中，TZP产生代谢效应但未检测到行为或淀粉样蛋白/炎症神经病理学的改善，是主要的中枢神经系统阴性信号。在损伤模型中，TZP也显示出保护信号。**3.4 临床研究**：**3.4.1 队列研究**：纳入三项使用TriNetX数据库的回顾性倾向评分匹配队列研究。Lin等人评估了2型糖尿病成人，TZP暴露与神经退行性结局和缺血性卒中发生率较低相关，痴呆风险降低不显著，全因死亡率较低。Azzam等人纳入IIH成人，TZP与视乳头水肿、视觉障碍/失明和头痛风险较低相关，BMI显著降低。Toraih等人评估前庭结局，TZP显示绝对风险低于司美格鲁肽，但中枢性眩晕和前庭神经炎发生率相对较高。**3.4.2 病例报告**：8篇报告描述了9例个体病例，大多数为女性，因肥胖或超重接受治疗。临床表现包括腓总神经病变伴足下垂、自身免疫性脑炎伴抗NMDA受体抗体、严重低血糖导致癫痫持续状态、丙戊酸毒性伴脑病、精神反应伴偏执和视幻觉、以及偏头痛伴低血糖。发病时间从开始后24小时内到约11个月不等。**3.5 结果综合**：总体而言，证据表明TZP在临床前模型中与改善线粒体和生物能量学指标以及减少氧化和炎症损伤最一致地相关，涉及线粒体自噬和PI3K/Akt相关信号。体内研究在帕金森毒素模型、代谢和糖尿病相关认知障碍以及损伤模型中方向一致，尽管一项阿尔茨海默型转基因研究报告了代谢效应但无中枢神经系统获益。临床队列研究提供了与这些信号一致的观察性关联，并提示前庭诊断的绝对频率较低，但存在残余混杂。病例报告未量化风险，但集中在可识别的情境中。**3.6 关键评价**：队列研究获得高NOS评分。病例报告JBI评分较高。所有体外研究在ToxRTool上被评为“可靠但有局限”。体内研究中，六项研究高质量，三项低质量。SYRCLE检查表上，多个领域以“不明确”评级为主。
**4 讨论**
**4.1 主要发现概述**：本范围综述绘制了TZP神经系统相关临床前和临床证据。22项研究符合纳入标准。临床前研究在PD、AD、卒中和代谢-认知功能障碍模型中一致显示减轻神经病理特征和改善疾病表型。然而，尚无临床试验或观察性研究确定PD或AD在人类中的临床疗效。临床数据仅限于代谢和广泛神经系统终点。病例报告描述了各种神经系统或神经代谢事件，多数在干预或剂量调整后解决。证据表明TZP具有生物学上可信但临床尚未充分探索的神经保护作用，值得进一步机制和转化研究。**4.2 细胞研究与分子合理性（体外）**：在暴露于Aβ的神经元/星形胶质细胞系统中，TZP提供GIP/GLP-1R依赖性保护，保持线粒体膜电位，恢复ATP，稳定线粒体标志物。在经历OGD/R的人脑微血管内皮细胞中，TZP增加TEER，降低通透性，通过C/EBP-α介导的Claudin-1上调恢复紧密连接蛋白。在高糖条件下模拟神经元胰岛素抵抗时，TZP激活pAkt/CREB/BDNF，正常化GLUT3/GLUT4，逆转表观遗传/miRNA变化。这些机制与GIP/GLP-1受体激动剂神经生物学一致，提供神经保护假说。**4.3 临床前证据的机制连贯性（体内）**：在毒素、缺血和代谢-认知动物模型中，TZP参与与神经元存活和回路功能相关的神经保护通路。在MPTP帕金森模型中，TZP保持多巴胺能神经元，改善运动行为，恢复线粒体能量平衡，正常化线粒体自噬相关蛋白。在缺血性卒中模型中，TZP减少梗死体积，改善神经评分，通过C/EBP-α激活稳定BBB。在代谢-认知范式中，TZP改善学习和记忆，减弱氧化应激和神经炎症，通过SIRT3-NLRP3和PI3K/Akt/GSK-3β信号。值得注意的是，一项阿尔茨海默转基因模型研究未发现TZP改变淀粉样蛋白病理、神经炎症或认知，尽管有代谢效应，这提示剂量、方案和疾病阶段依赖性。**4.4 人类数据：初步但令人鼓舞**：人类证据目前限于回顾性基于EHR的队列。一项TriNetX分析显示，GLP-1受体激动剂（包括TZP）暴露与神经退行性疾病和缺血性卒中发生率较低、全因死亡率降低相关。TZP特异性发现包括在IIH中减少视乳头水肿和视觉障碍，以及在前庭疾病中较小的绝对风险但较高的相对风险。在神经适应症中，IIH目前代表最有力的近期转化目标，结合了直接中枢机制和代谢效应。尽管有大量临床前研究，尚无临床试验证明TZP改善PD或AD临床结局。一些阴性结果，如Exenatide-PD3和evoke/evoke+试验，降低了成功先验概率，强调当前证据为假说生成而非确认性。**4.5 病例报告见解**：九篇病例报告提供了安全性视角。最常见的是腓总神经病变（“瘦子麻痹”），与快速大量体重减轻相关。其他事件包括自身免疫性脑炎、低血糖相关癫痫持续状态、精神反应等。总体结局通常良好，强调剂量滴定、避免非监管产品、监测神经病变等。**4.6 对研究和临床实践的意义**：临床前剂量转换显示部分剂量在临床可行范围内。当前证据表明TZP有希望的治疗潜力，但尚无直接临床证据证明减缓PD或AD进展。不良事件包括中枢性眩晕、前庭神经炎、腓神经病变等，发生率低但需警惕。未来研究应整合生物标志物终点，系统性测试剂量-反应关系，并加强药物流行病学。临床上需注意体重减轻相关神经病变、药物相互作用和低血糖。**4.7 优势、局限与空白**：本综述优势在于全面整合机制和临床领域，使用验证工具进行质量评估。但存在显著方法学异质性和报告局限。动物研究中SYRCLE偏倚风险评级多为“不明确”，样本量小，结局指标变异。体外研究为“可靠但有局限”。人类回顾性队列虽有高NOS评分，但受限于残余混杂和暴露错误分类。病例报告提供临床细节但非概括性。缺乏系统性药物警戒数据。**5 结论**：当前证据表明TZP在细胞和动物系统中具有生物学上合理的神经保护潜力，但人类临床神经保护（尤其在PD和AD中）仍缺乏。观察性队列提供初步类别一致信号，但因果神经保护未证实。病例报告主要描述与剂量实践、药物相互作用或快速体重减轻相关的可逆神经系统事件。总体而言，TZP显示出假说生成的神经保护信号，需进行适当设计的机制和早期临床研究。前瞻性研究应纳入预设神经系统终点、活性对照新用户设计和结构化安全监测。值得注意的是，近期GLP-1受体激动剂在AD和PD中的大型试验失败缓和了期望。在神经适应症中，IIH目前代表最可行的近期转化目标。
