《Cancer Innovation》：Advances in the Research of Nasopharyngeal Carcinoma: A Perspective
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2025年，鼻咽癌（NPC）的精准医学取得了显著进展。本综述总结了旨在解决NPC管理中长期挑战的治疗策略的最新进展，包括治疗相关毒性、治疗抵抗以及风险分层精度有限。对于局部区域晚期NPC，出现了一种新的增效减毒策略：减毒涉及用PD-1阻断替代有毒性的同步顺铂化
2025年，鼻咽癌（NPC）的精准医学取得了显著进展。本综述总结了旨在解决NPC管理中长期挑战的治疗策略的最新进展，包括治疗相关毒性、治疗抵抗以及风险分层精度有限。对于局部区域晚期NPC，出现了一种新的增效减毒策略：减毒涉及用PD-1阻断替代有毒性的同步顺铂化疗，在保持非劣效的3年无失败生存率的同时实现了更优的安全性；同时，增效采用辅助免疫治疗以特异性改善高风险患者的生存，支持向风险适应策略的转变。在放射治疗方面，国际共识指南建议减少靶区体积并保护正常组织以最小化副作用。对于复发或转移性NPC，抗体药物偶联物（ADCs）和新型免疫治疗组合显示出在克服治疗抵抗和扩展治疗选择方面的前景。此外，人工智能的进步和对抵抗机制的更深入理解正在加速临床创新。总体而言，这些进展强调了在NPC管理中向降低毒性、提高疗效和更大精度的持续转变。
1 Background
鼻咽癌（NPC）是一种具有独特流行病学模式和生物学行为的头颈部恶性肿瘤，在中国南方和东南亚地区高发。过去二十年，放射治疗（RT）技术和联合化疗的进步显著提高了局部区域晚期NPC（LANPC）患者的生存率，包括调强放射治疗（IMRT）的广泛应用以及诱导化疗（IC）联合同步放化疗（CCRT）的普及。然而，这种强化标准化方案面临双重挑战：广泛的照射野和强效化疗常导致严重的急性和远期毒性（如口干和吞咽困难），从而损害长期幸存者的生活质量（QoL）；同时，约20%–30%的患者在接受根治性放化疗后仍出现疾病复发。因此，核心挑战在于降低毒性的同时提高疗效而不损害治疗结局，并确定高风险LANPC和复发或转移性NPC的新疗法。基于里程碑式临床试验和国际共识的证据，2025年标志着NPC治疗的重大进展，其特征是从传统分期向由风险分层和分子生物标志物定义的精准模型转变。同时，人工智能（AI）技术和基础研究转化也持续取得进展。
2 Strategies for Enhancing Efficacy and Minimizing Toxicity in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma
2025年发表的重磅研究提出了“增效减毒”策略，以降低顺铂毒性并改善高风险LANPC的结局，可能重塑治疗格局。
2.1 Toxicity-Minimizing: Replacing Concurrent Cisplatin Chemotherapy With Immunotherapy
基于顺铂的CCRT仍是LANPC治疗的基石，但其严重毒性常损害治疗依从性，并影响疗效和患者QoL。DIAMOND研究组发表的一项III期随机对照试验（RCT）（n=532）首次在大队列中验证了省略同步化疗的可行性。该试验比较了托瑞普利单抗联合吉西他滨和顺铂（GP）IC后序贯RT（无同步顺铂）与标准GP IC后序贯顺铂为基础的CCRT，在T4N1M0或T1-4N2-3M0 NPC患者中的疗效。结果显示，同步顺铂省略方案在主要终点3年无失败生存率（FFS）上非劣效于标准治疗（88.3% vs. 87.6%；p=0.002），次要终点如总生存期（OS）无统计学显著差异。在安全性 superiority 分析中，同步顺铂省略组所有级别呕吐的发生率显著低于标准治疗组（26.2% vs. 59.8%；p<0.001），3-4级急性不良事件也大幅减少，患者报告QoL评分显著更优。另一项由Xu等发表的单臂II期PLATINUM试验，在152例LANPC患者中探索了纳武利尤单抗联合IC和RT（无同步顺铂）的应用，3年FFS为88.5%，优于历史对照的78%（非随机比较），且整个治疗期间3-4级急性不良事件发生率仅为40.2%，表明耐受性显著改善。PLATINUM研究进一步探索了血浆Epstein-Barr病毒脱氧核糖核酸（EBV DNA）动力学的预测价值，发现IC后早期清除EBV DNA的患者3年FFS优于未清除者（90.4% vs. 82.9%）。两项研究均支持在当代省略同步顺铂化疗，尤其PLATINUM关于早期EBV DNA清除的发现表明，该减毒策略在对IC反应良好的患者中可能具有更高应用价值，为未来生物标志物引导的精准降阶梯治疗提供了理论基础。但需强调，省略同步顺铂目前主要支持于流行区域内的特定高风险人群，需外部验证后才能更广泛应用。
2.2 Efficacy-Enhancing: Adjuvant Immunotherapy for High-Risk LANPC
即使接受根治性治疗（IC加CCRT），高风险LANPC患者仍面临显著复发风险。2025年前，III期CONTINUUM试验已显示信迪利单抗方案可显著改善高风险LANPC患者的无事件生存率（EFS）。但多阶段免疫治疗增加了治疗复杂性、累积毒性和成本。Liang等的DIPPER研究是首个III期临床试验，证明辅助PD-1阻断可显著改善高风险LANPC的结局。该研究入组IC加CCRT后无疾病进展的高风险患者（T4N1M0或T1-4N2-3M0），随机接受辅助卡瑞利珠单抗或观察。结果显示，辅助免疫治疗组3年EFS率为86.9%，显著高于观察组的77.3%（风险比（HR）0.56，p=0.01）。安全性方面，辅助免疫治疗相关低级别免疫相关不良事件增加，但未显著损害QoL。预设亚组分析中未观察到显著交互作用，表明卡瑞利珠单抗获益一致。复发模式上，DIPPER试验显示辅助卡瑞利珠单抗显著改善了3年无远处转移生存率（92.4% vs. 84.5%；HR 0.54）和无局部区域复发生存率（LRRFS，92.8% vs. 87.0%；HR 0.53）。该研究支持辅助免疫治疗在LANPC管理中的潜在作用，但存在局限性：固定12周期方案，最佳辅助治疗持续时间未定；需长期生存数据和成本效益评估才能考虑作为标准治疗。为明确免疫治疗的最佳时机，一项正在进行的多中心随机II期试验（NCT06455410）评估新辅助GP化疗联合PD-L1抑制剂阿得贝利单抗与GP化疗单独在高风险LANPC患者中的疗效，重点关注新辅助阶段，以确定早期免疫干预能否改善治疗反应和长期结局。
2.3 Optimization of Chemotherapy Regimens
在探索“增效减毒”策略的同时，化疗干预的最佳时机（诱导 vs. 辅助）进一步明确。Guo等发表的III期随机试验直接比较了IC加CCRT与CCRT加辅助化疗（AC）在N2-3期NPC患者中的疗效。结果显示，尽管两组生存获益无统计学显著差异，但IC组远处转移控制率优于AC组，而局部区域控制率相对较低。这些发现为基于患者局部复发和远处转移风险的个体化化疗方案提供了重要指导。
3 Precision and Standardization in Radiotherapy
RT仍是NPC治疗的基石，因其解剖位置深在且放射敏感性高。在IMRT时代，精确靶区勾画对确保疗效和最小化毒性至关重要。然而，传统RT计划基于IC前肿瘤体积定义大体肿瘤体积（GTV），导致照射野过大；且各中心临床靶体积（CTV）定义存在显著异质性。2025年，随着国际指南和关键临床试验结果的发表，NPC RT进入“循证精准”时代。关于“IC后GTV是否应缩小”的核心争议，Tang等主导的国际指南推荐IC后GTV勾画方案：对于软组织/黏膜靶区（如咽后和颈部淋巴结、鼻腔受累），基于IC后磁共振成像（MRI）勾画；骨/窦侵犯保留IC前体积；海绵窦受累包括IC前范围但排除正常脑实质。该建议得到Tang等发表的III期非劣效RCT支持，该研究纳入445例IC后应答患者，比较“减野放疗”（基于IC后GTV计划）与“常规放疗”（基于IC前GTV计划）。结果显示，减野组3年LRRFS率为91.5%，非劣效于常规组的91.2%。同时，由于高剂量照射体积较小，减野组急性黏膜炎（19.8% vs. 34.1%）、迟发性中耳炎（9.5% vs. 20.9%）和迟发性口干（3.6% vs. 9.5%）发生率显著降低。该策略反映了在NPC RT中使用IC后GTV作为勾画基准的共识。关于颈部靶区，同步发布的国际指南同样纳入“精准减毒”目标。基于淋巴引流模式的大数据分析，新指南优化了预防性照射范围。最显著的变化涉及Ib区管理：对于无明确转移证据（如结外侵犯或淋巴结>2 cm）的患者，应省略Ib区照射。该共识有效保护了颌下腺功能，可能有助于解决长期存在的口干问题。指南还明确了各淋巴引流区的解剖边界，以最小化正常组织非必要照射。这些2025年的研究进展标志着NPC RT从依赖个体经验的时代进入“循证精准”新范式。多项前瞻性研究有望进一步优化精准方法，其中一项正在进行的多中心非劣效III期试验（NCT06239727）在治疗敏感型III期NPC患者中，比较减量RT联合化疗和免疫治疗与常规剂量RT联合化疗和免疫治疗对患者预后、并发症和QoL的影响，结果有望回答治疗反应适应性RT降阶梯能否安全优化肿瘤控制与远期毒性平衡。
4 Therapeutic Breakthroughs in Recurrent/Metastatic NPC
2025年前，铂类化疗联合PD-1抑制剂是复发或转移性（R/M）NPC患者的标准一线治疗。但一线治疗失败或铂类耐药R/M NPC患者中，传统挽救化疗方案（如吉西他滨或卡培他滨单药）疗效有限。尽管早期研究提示免疫治疗联合策略可能克服PD-1耐药，例如PD-1/CTLA-4双特异性抗体QL1706在R/M NPC中显示令人鼓舞的生存获益，但尚未建立新的标准治疗。缺乏显著延长生存的标准方案凸显了新型治疗策略的迫切需求。抗体药物偶联物（ADCs）是一种有前景的治疗类别，已在多种实体瘤中研究。在铂类化疗和PD-1抑制剂治疗后进展的R/M NPC患者中，Yang等发表的III期RCT证明了izalontamab brengitecan（Iza-bren），一种靶向EGFR/HER3的双特异性ADC，对R/M NPC的显著疗效。Iza-bren组客观缓解率（ORR）达54.6%，显著优于化疗组的27.0%；中位无进展生存期（PFS）延长至8.38个月，而化疗组仅4.34个月（HR 0.44）。尽管这些结果提示Iza-bren是后线治疗的有前景候选，但需成熟OS数据才能确立为标准治疗。同时，Ma等报告了靶向B7-H3的ADC YL201的I/Ib期研究结果，在既往多线治疗失败的NPC患者队列中，YL201的ORR为48.6%，疾病控制率为92.9%。值得注意的是，该研究未发现疗效与B7-H3表达水平显著相关，提示该药物可能具有广泛适用性。这两项研究共同证实ADCs在R/M NPC患者中显示出有前景的抗肿瘤活性。针对后线PD-1抑制剂单药低应答率的挑战，2025年的研究也通过联合抗血管生成药物或引入新型免疫检查点抑制剂提供了新策略。对于铂类耐药R/M NPC，Chong等（新加坡）发表的II期RCT彻底研究了帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合贝伐珠单抗（抗VEGF）的疗效。联合组ORR达58.3%，显著高于帕博利珠单抗单药组的12.5%（p=0.001）；中位PFS为13.8个月 vs. 1.6个月（HR 0.25，p<0.0001）。但添加贝伐珠单抗虽未增加免疫毒性，却导致3级不良事件增加，尤其是中风和颈动脉渗漏。该研究还探索了潜在机制，认为VEGF抑制剂重塑肿瘤微环境为免疫激活状态，可能增强抗肿瘤反应。在双特异性抗体领域，Ma等报告了PD-1/CTLA-4双特异性抗体QL1706的长期随访数据，NPC队列中位OS为20.2个月。Chen等探索了抗LAG-3抗体联合托瑞普利单抗的疗效，发现高LAG-3表达与更好的治疗反应相关，确定LAG-3为克服PD-1耐药的潜在靶点。
5 Artificial Intelligence-Assisted Diagnosis and Radiotherapy of NPC
2025年，深度学习和大型语言模型（LLMs）的进展进一步扩展了AI在NPC管理中的潜在应用，包括诊断、RT和预后预测。在早期筛查和诊断中，AI赋予初级医疗机构专家级诊断能力。Shi等开发的基于Swin Transformer架构的STND系统，经多中心验证，在内镜检查中识别NPC的曲线下面积高达0.99。同时，He等提出的NPC-SDNet模型利用多模态内镜数据（WLI和NBI图像）实现NPC分割和诊断，处理速度达1000帧/分钟，显著提高临床筛查效率。但两项研究在跨中心可重复性方面存在显著局限性，成像设备和图像采集协议的差异可能导致图像质量差异，从而影响模型准确性。在RT中，AI在靶区勾画和工作流程管理方面取得突破。Radformer模型的引入标志着其进入视觉-语言多模态方法，该模型创新性地利用LLMs处理临床文本信息并实现语言感知的视觉编码，在头颈部癌症GTV勾画中达到优于传统视觉模型的准确性（Dice系数0.76），显著减少边界勾画误差。同时，多步骤集成（MSI）RT工作流程的临床验证证实了AI的整合能力，通过无缝AI驱动的自动勾画和自动计划，中位时间从计算机断层扫描（CT）扫描到束流输出压缩至23.2分钟，确保高效精准的治疗传递。在疗效预测和预后评估方面，基于MRI放射组学的可解释图神经网络模型不仅准确预测LANPC对IC的反应，还直观展示了其决策依据，克服了传统“黑箱”模型的信任危机。此外，基于深度学习的数字病理分析成功实现了从全切片图像自动量化肿瘤浸润淋巴细胞，为NPC免疫治疗疗效提供了客观、独立的生物标志物。然而，在治疗建议等决策型临床场景中，LLMs面临预训练数据偏差、缺乏透明度和可解释性以及知识陈旧等挑战。Yang等提出的检索增强生成（RAG）可能解决这些问题，通过从外部知识源（包括临床指南、医学证据和患者病例）检索实时证据，优化生成式AI模型的输出，提高AI输出的可靠性和透明度，以更好支持临床判断。总体而言，这些进展凸显了AI在NPC管理中日益增长的整合及其转化潜力。尽管性能有前景，AI的实施仍受限于外部验证、监管批准以及在多样化临床环境中的更广泛部署。
6 Advances in Basic and Translational Research
2025年NPC基础研究聚焦于早期诊断、治疗抵抗和具有转化潜力的新治疗靶点。
6.1 Advances in Diagnosis and Disease Monitoring
NPC早期常无症状或表现为非特异性症状，早期诊断具有挑战性。Zhang等构建了能够捕获肿瘤特异性免疫印记的T评分模型，该模型可在临床诊断前6-12个月识别早期NPC，灵敏度超过传统血清学标志物，为高风险人群的非侵入性筛查和早期干预提供了新工具。
6.2 Mechanisms of Treatment Resistance and Identification of Therapeutic Targets
治疗抵抗仍是改善NPC结局的主要障碍。You等揭示复发NPC中MCAM+癌症相关成纤维细胞通过胶原IV–ITGA2–FAK–AKT信号轴促进肿瘤放射抵抗性，提示靶向肿瘤-基质相互作用的策略可能成为克服RT耐药的新方向。Tang等发现去泛素化酶USP5通过稳定EphA2促进放射抵抗性，在临床前模型中，甲苯咪唑抑制USP5表达并发挥放射增敏作用，但这些发现需进一步临床验证。在化疗耐药领域，Luo等发现常见p53(R280T)突变通过异常激活DNA修复基因KMT5B诱导5-FU耐药，在临床前模型中，天然药物姜黄素下调NPC细胞中KMT5B表达，从而恢复化疗敏感性。Yang等证明DDAH1以非酶促方式直接结合并激活EGFR，进而启动JAK2-STAT3信号通路诱导顺铂耐药，使用抗EGFR抗体尼妥珠单抗阻断该过程为高DDAH1表达的顺铂耐药患者提供了个体化联合治疗。
6.3 Advances in Novel Immunotherapeutic Strategies
除耐药机制外，2025年的研究进一步提供了增强免疫治疗疗效的新机会。Xie等发现乙酰转移酶NAT10通过上调HMGB1分泌抑制T细胞功能，抑制NAT10显著增强了抗PD-1治疗疗效，将其确定为联合免疫治疗的新靶点。Wang等系统强调，多项研究已证实三级淋巴结构的存在与免疫治疗的良好反应相关，诱导其形成可能成为克服免疫治疗耐药的新策略。总之，2025年NPC基础研究聚焦于阐明治疗抵抗机制和确定新治疗靶点。这些发现的整合支持了合理联合策略，例如靶向肿瘤微环境（TME）联合免疫治疗，以及利用老药（甲苯咪唑和姜黄素）阻断耐药通路，有望克服NPC治疗抵抗。
7 Conclusions
2025年标志着NPC研究和临床实践在精准化和个体化方面迈出重要一步。近期进展推动了免疫治疗、RT、AI辅助诊断和治疗以及转化研究方面的进展，改善了NPC患者的治疗疗效和QoL。然而，若干挑战仍有待解决。大多数关键研究（如DIAMOND、DIPPER和Iza-bren试验）在中国流行区域进行，主要纳入非角化型癌患者。尽管近期研究显示非流行区域NPC以世界卫生组织III型为主且常与EBV相关，但这些策略在非流行区域和角化性鳞状细胞癌患者中的疗效仍需国际多中心研究验证。此外，入组患者主要为健康个体，老年或合并症患者代表性不足，将这些发现推广到未选择的真实世界人群时需谨慎。Iza-bren等药物的OS数据尚不成熟，免疫治疗的长期安全性及潜在远期并发症需持续监测。在AI领域，AI模型的多中心泛化能力及其整合到真实临床实践仍在进行中。NPC管理将继续向更精准、更低毒性和更高智能化方向发展。精准医学的转变取决于多模态数据的整合，包括液体活检、放射组学和数字病理，从而实现动态风险监测和个体化治疗适应。AI与临床工作流程的深度整合有望重构护理流程，实现智能全周期疾病管理。为将这一潜力转化为临床实践，未来研究应严格验证AI模型在不同临床环境（包括不同成像设备、患者人群和机构实践模式）下的稳健性和泛化性。随着临床和基础研究的持续进展，NPC预防和治疗系统将日益完善，最终实现提高治疗疗效和QoL的首要目标。
