代谢衰老是多种慢性疾病（如2型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM）、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）、肌少症（sarcopenia）和神经退行性疾病）的基础，这些疾病占全球发病率和死亡率的很大比例。其共同特征是进行性线粒体功能障碍：生物能量受损、质量控制紊乱以及代谢恢复力丧失。外周血白细胞中线粒体DNA拷贝数（mitochondrial DNA copy number, mtDNA-CN）降低与心脏代谢疾病和死亡率相关，但分析前变异性、对血细胞组成的依赖性以及与组织水平功能关系的不确定性意味着它应被视为候选风险相关生物标志物，而非经过验证的线粒体完整性指标。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs）最初为血糖控制而开发，可涉及与线粒体生物发生、动力学和线粒体自噬相关的通路；这些效应是否反映直接受体信号传导、体重减轻的间接后果或白介素-6（interleukin-6, IL-6）等次级介质仍有争议，且似乎具有组织依赖性。在SELECT试验中，司美格鲁肽（semaglutide）使无糖尿病的肥胖患者主要不良心血管事件减少20%；2025年一项针对老年雄性小鼠的多组学研究发现，GLP-1 RA治疗可减轻年龄相关的分子特征，尽管食物摄入量和体重仅发生适度变化。然而，尚无试验纳入预设的线粒体终点，人类机制证据仍然有限，且这些疗法在全球范围内的可及性仍不均衡。在此，研究人员综合机制、临床前和临床证据，提出GLP-1-线粒体轴，根据受体依赖性和转化阶段对这些证据进行分类，区分疾病特异性治疗效果与衰老修饰证据，考察四项主要争议，并概述基于GLP-1的老年科学干预措施负责任、证据分级发展的研究及政策议程。
论文主体部分总结如下：
**1 引言**
全球老龄化转型是人口统计学最重大的变化之一。到2050年，65岁及以上人口预计将超过16亿，其中大部分增长发生在低收入和中等收入国家。随着预期寿命延长，医疗系统面临的主要挑战不再是延长寿命，而是保持健康寿命。年龄相关的代谢功能障碍是多种高发非传染性疾病（如2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、肌少症和神经退行性疾病）的基础。识别同时驱动多种年龄相关疾病且可扩展干预的生物通路，已成为老年科学和公共卫生的核心目标。
**1.1 定义与范围：代谢衰老、健康寿命与老年科学标准**
本综述中，“代谢衰老”指年龄相关的线粒体和代谢恢复力下降，这种下降易导致T2DM、CVD、MASLD、肌少症和神经退行性疾病等疾病，但不等同于这些疾病本身。研究人员将其与几个相关但不可互换的概念区分开来：实际年龄（chronological age）、生物年龄（biological age）、健康寿命（healthspan）和寿命（lifespan）。在老年科学框架下，干预措施需显示对标志性衰老结局（如虚弱指数、身体表现、多病共存、无残疾生存、认知功能、生理应激恢复力或验证的生物年龄指标）的影响，且最好跨多个器官系统，最终影响寿命，才能被归类为老年保护性（geroprotective）而非疾病特异性。本综述以此区分GLP-1 RAs治疗个体年龄相关疾病的证据与修饰衰老生物学本身的证据。
**1.2 检索策略与范围**
这是一篇基于证据的叙述性综述，而非系统综述。通过结构化检索PubMed/MEDLINE和Google Scholar（截至2026年4月）识别相关文献，并辅以手工检索。未对基础机制文献设定日期限制；GLP-1特异性临床、临床前和人群水平文献优先纳入2016年及以后，重点关注2023–2026年的研究。优先考虑英文的机制、临床前和临床研究，并额外关注随机试验和系统综述/荟萃分析。本综述旨在整合机制、临床前和临床证据，形成一个明确证据分级的框架，区分受体近端、药理学和间接机制，并将其与人群尺度生物标志物和结局数据以及正式的老年科学标准讨论联系起来。
**2 线粒体功能障碍作为代谢衰老的核心标志**
线粒体日益被认为是代谢衰老的核心整合者，连接营养感知、生物能量学、炎症信号和细胞恢复力。2023年衰老标志物更新将线粒体功能障碍确定为生物衰老的核心相互驱动因素之一。线粒体功能的进行性恶化导致代谢灵活性受损、慢性炎症和跨多个年龄相关疾病的组织稳态丧失。
**2.1 NAD
+-Sirtuin轴与生物能量下降**
代谢衰老的一个决定性生化特征是细胞内NAD
+可利用性的进行性下降。NAD
+是去乙酰化酶sirtuin家族（特别是SIRT1和线粒体去乙酰化酶SIRT3）的主要底物。年龄相关的NAD
+耗竭（部分由累积DNA损伤激活的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）的消耗驱动）损害sirtuin活性，抑制PGC-1α依赖的线粒体生物发生，降低电子传递链效率，并削弱抗氧化防御。这些变化建立了一个自我强化的循环，其中线粒体功能障碍促进氧化应激，进一步损害线粒体质量和代谢恢复力。
**2.2 线粒体动力学、线粒体自噬与炎症衰老**
线粒体功能不仅依赖于能量产生，还依赖于通过融合、分裂和线粒体自噬的连续维护。衰老破坏这些过程，导致线粒体网络碎片化和功能失调细胞器的积累。线粒体自噬的并发损害（由PINK1-Parkin和AMPK-ULK1通路协调，这些通路在衰老骨骼肌中下降）限制了受损线粒体的有效清除，增加了活性氧（ROS）产生和线粒体危险信号（包括线粒体DNA片段）的释放。这些信号激活先天免疫通路，导致慢性低度炎症或炎症衰老，从而将线粒体功能障碍与系统性代谢衰退和年龄相关疾病易感性联系起来。特别是，错误定位的mtDNA激活胞质cGAS-STING通路，该通路已被证明在体内驱动衰老相关炎症和神经退行性变。线粒体功能障碍与衰老之间的这种关系是双向的：功能障碍的线粒体本身可促进进入衰老分泌状态，而衰老细胞反过来重塑线粒体代谢，因此线粒体衰退和细胞衰老形成一对加强的衰老标志，而非严格的线性级联。GLP-1受体信号是否与上游蛋白稳态通路（如线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt））相交，目前尚无定论，需进一步研究。
**2.3 从细胞器到人群：代谢健康的线粒体生物标志物**
线粒体功能障碍作为代谢衰老驱动因素的认识，激发了对可扩展线粒体健康生物标志物的兴趣。其中，外周血白细胞中线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）研究最为广泛。大型前瞻性队列研究表明，较低的mtDNA-CN与T2DM、心血管疾病和全因死亡率的发病相关，即使在调整传统风险因素后亦然；相反，mtDNA-CN的保留与超常长寿相关。然而，外周血中测量的mtDNA-CN存在显著的分析前变异，受白细胞亚型组成和血小板污染影响，因检测平台而异，且其与骨骼肌、肝脏、心脏或大脑中线粒体呼吸功能的关系尚未确立。其对治疗干预的反应性也不确定。因此，mtDNA-CN目前应被视为候选风险相关生物标志物，而非经过验证的组织水平线粒体恢复力的替代终点。新兴生物标志物，包括循环NAD
+代谢物和细胞游离线粒体DNA，测量的是不同的生物学现象，不应归为可互换的“线粒体面板”。NAD
+前体的临床试验迄今未产生一致的功能性益处。建立标准化的线粒体生物标志物面板对于将线粒体终点整合到未来的老年科学和人群健康研究中至关重要。
**3 GLP-1-线粒体轴：机制**
**3.1 直接受体介导与间接机制：证据框架**
一个核心未解争议是，GLP-1 RAs的线粒体效应是反映所检查组织内的直接受体信号，还是继发于系统性变化（如体重减轻、血糖改善、脂毒性降低和炎症降低）。本综述将证据分为三个层级：（i）受体近端效应，通过GLP-1受体拮抗或基因敲除证明；（ii）药理学效应，使用GLP-1 RA但无直接受体依赖性证据；（iii）间接或继发效应，由体重减轻、血糖改善或非GLP-1R介质介导。表2应用此分类。在具有充分验证的GLP-1R蛋白表达的组织（如胰岛、心房和心室心肌细胞亚群及窦房结）中，直接证据最强；在肝细胞、骨骼肌细胞和脂肪细胞中，GLP-1R蛋白表达仍存在争议。这激发了对间接、受体非依赖性介质的兴趣，如白细胞介素-6（IL-6）：GLP-1类似物可诱导单核细胞IL-6分泌，并通过IL-6/IL-6受体信号驱动脂肪组织褐变和产热；脂肪特异性IL-6受体敲除可消除褐变和产热反应，而利拉鲁肽（liraglutide）诱导的体重减轻得以保留，从而正式将这种受体非依赖性线粒体/产热效应与药物的代谢效应分离开来。
**3.2 AMPK-PGC-1α轴与线粒体生物发生**
GLP-1 RA作用的一个关键特征是激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），后者刺激转录共激活因子PGC-1α，通过下游核呼吸因子和线粒体转录因子A（TFAM）协调线粒体生物发生。净效应是线粒体容量扩大、氧化磷酸化改善和ATP产生增加。这种反应在代谢受损组织中最大，表明GLP-1 RAs优先在代谢应激条件下恢复线粒体功能。此cAMP→PKA/Epac→AMPK→PGC-1α级联主要基于单激动剂药理学推断。双激动剂和三激动剂是否使用相同的cAMP信号架构，尚待直接测试。
**3.3 NAD
+信号、氧化应激与线粒体质量控制**
AMPK激活也增强NAD
+依赖的信号，包括SIRT1介导的PGC-1α激活。同时，在细胞和啮齿动物模型中，GLP-1 RAs被报道可减少氧化应激和减弱线粒体ROS产生，例如通过AMPK依赖的线粒体自噬。AMPK/ULK1信号下游的通用抗氧化转录反应，包括Nrf2（NFE2L2）-Keap1介导的HMOX1和NQO1诱导，已在非GLP-1背景下得到充分表征，但针对GLP-1 RAs的直接证据仅限于少数细胞和组织系统。这些机制被认为可改善线粒体质量并帮助中断氧化损伤循环。但证据并非一致积极：在人类Chub-S7脂肪细胞中，exendin-4适度降低线粒体膜电位，同时增加解偶联的氧消耗和SIRT1/SIRT3基因表达——这被解释为有益的解偶联和能量消耗增加，而非线粒体损伤，且该效应被GLP-1受体拮抗所消除，表明该特定方向性意外效应的真实受体依赖性。这表明“改善的线粒体功能”并非单一明确读数：解偶联、生物发生和呼吸效率可能因所测终点而异。
**3.4 线粒体动力学与线粒体自噬**
GLP-1 RAs是否将线粒体融合-分裂平衡转向融合，尚不如示意图常暗示的那样明确。AMPK在急性能量应激下促进线粒体分裂，并通过ULK1磷酸化将能量感知与线粒体自噬联系起来，这些是通用AMPK生物学的发现，并非GLP-1特异性证据。直接的GLP-1特异性证据有限：在肺动脉高压模型中，GLP-1激动作用通过GSK3β-Drp1依赖的分裂抑制减轻右心室线粒体功能障碍；exendin-4在糖尿病相关血管钙化背景下参与AMPK依赖的线粒体自噬。AMPK-PINK1/Parkin信号是骨骼肌线粒体自噬的既定调节因子；GLP-1 RAs是否在人体内参与该特定轴尚未直接测试。这些效应在发生时可促进选择性清除功能障碍线粒体、改善网络完整性并减少线粒体损伤相关的促炎信号，但其发生的组织和应激条件尚不完全清楚。
**4 临床证据：连接机制与健康结局**
确定GLP-1 RAs是否通过线粒体重塑改善健康结局，需要仔细评估临床前和临床研究证据。尽管机制研究在特定组织和应激背景下一致显示了对线粒体生物发生、质量控制及生物能量功能的影响（表2），但人类直接证据仍然有限。一个主要方法学挑战是大型临床试验中几乎完全缺乏线粒体功能终点。
**4.1 抗衰老效应的多组学证据**
迄今最全面的临床前证据来自2025年发表在《Cell Metabolism》上的一项研究，其中对老年雄性小鼠从11月龄开始用GLP-1 RA治疗30周，结果显示在转录组、蛋白质组、代谢组和表观基因组数据集中广泛、多组织地减轻了年龄相关分子变化；未评估性别特异性反应，也未检查寿命或验证的健康寿命终点。值得注意的是，这些效应主要局限于老年动物，而年轻成年动物治疗反应最小。此外，该干预对食物摄入量和体重的影响微乎其微，这不足以证明观察到的分子变化独立于热量限制或体重减轻，但表明这些并非唯一解释。最一致恢复的通路包括线粒体功能、能量代谢和细胞应激反应。这些发现并不证明对寿命或健康寿命有直接影响，但提供了迄今最强有力的系统级证据，表明基于肠促胰岛素（incretin）的疗法可在老年雄性小鼠中调节与衰老相关的分子过程。然而，EVOKE和EVOKE+试验中口服司美格鲁肽（semaglutide）在早期症状性阿尔茨海默病中的阴性结果，警告不应将分子重塑视为衰老轨迹改变的替代指标。
**4.2 心血管结局试验：超越血糖控制的证据**
心血管结局试验（CVOTs）提供了最有力的临床证据，表明GLP-1 RAs的益处超越降糖。LEADER试验中，利拉鲁肽（liraglutide）使主要不良心血管事件（MACE）降低13%；SUSTAIN-6试验中，司美格鲁肽降低26%；SELECT试验中，司美格鲁肽2.4 mg使无糖尿病的超重或肥胖合并CVD患者MACE降低20%。这些试验的益处幅度引发了超越血糖和体重减轻的机制兴趣，但无法从这些试验设计中分离出线粒体重塑的具体贡献，因为这些试验未包含组织水平线粒体测量。此外，STEP-HFpEF项目显示司美格鲁肽改善了肥胖相关射血分数保留心力衰竭的症状、身体限制和运动功能；ESSENCE试验显示司美格鲁肽改善了MASH患者的脂肪性肝炎和纤维化。但无一试验纳入预设的线粒体功能评估。一项2026年荟萃分析发现，在超重或肥胖个体中，GLP-1 RAs和共激动剂与心房颤动风险降低18%相关，且与体重减轻幅度无显著交互作用，这提示可能存在独立于体重减轻的机制，但未排除AMPK非依赖的系统性效应。
**4.3 骨骼肌与瘦体重争议**
关于GLP-1 RA诱导肌肉损失的担忧需要仔细表型分析，因为“瘦体重”、“四肢瘦体重”、“骨骼肌质量”、“肌肉质量”、“力量”和“身体功能”是相关但不可互换的概念。一项2025年系统综述确定了8项符合条件的研究GLP-1 RA对骨骼肌线粒体功能的临床前研究，但无符合条件的人类研究包含直接线粒体终点。一项22项随机试验的网络荟萃分析发现，GLP-1 RAs和GLP-1/GIP共激动剂显著降低总体重、脂肪量和瘦体重，瘦体重损失约占总体重减轻的25%，瘦体重百分比基本不受影响。两项近期研究有助于理解这些损失：一项联合临床前和人类概念验证研究显示，在肥胖小鼠中，GLP-1药物比骨骼肌更快地减少脂肪和肝脏质量；尽管绝对肌肉质量和力量适度下降，但相对肌肉质量和力量改善，跑步表现维持或改善，且肌肉蛋白质组对GLP-1药物的反应不同于热量限制，尽管总体重减轻相似。这些数据削弱了GLP-1 RAs导致不成比例肌肉损失的最强论点，但未证明人类肌肉质量或单位质量呼吸能力得到保留或改善，人类直接线粒体或呼吸数据仍缺失。
**4.4 缺失的生物标志物：关键证据缺口**
尽管有大量机制证据，但无大型心血管或肥胖结局试验纳入预设的线粒体功能评估。mtDNA-CN、循环NAD
+代谢物和线粒体呼吸容量测量等生物标志物在临床试验设计中基本缺失。一项观察性、非随机比较研究发现，GLP-1 RA治疗与T2DM患者白细胞氧化还原状态改善、线粒体膜电位和氧消耗恢复以及白细胞-内皮相互作用和颈动脉内膜-中膜厚度降低相关。这是目前可获得的最直接的人类线粒体功能数据之一，但无法排除混杂因素。将预设的线粒体终点纳入未来GLP-1疗法研究，可提供首个将线粒体重塑与临床获益联系起来的人群尺度证据。
**5 人群健康影响与政策**
**5.1 在老年科学框架内重新定位GLP-1 RAs**
老年科学提出，靶向衰老基本生物学机制可能比单独治疗个体年龄相关疾病产生更广泛的健康益处。GLP-1 RAs作为候选药物出现。然而，它们是否满足老年科学干预标准，与它们是否有效治疗个体年龄相关疾病是不同的问题。SELECT试验证明了无糖尿病患者的心血管益处，临床前研究提示对衰老相关分子通路的影响。但EVOKE试验的阴性结果强调了机制前景与临床结局之间的差距，并说明了疾病治疗与衰老修饰之间的区别。如果得到验证，该框架可支持向更早干预的转变，旨在维持代谢恢复力并减少年龄相关慢性疾病的长期负担。
**5.2 可及性与公平性要求**
GLP-1 RAs的人群健康影响将取决于疗效和公平可及性。当前治疗成本对许多医疗系统（尤其是低收入和中等收入国家）而言仍过高。即使在发达国家，使用仍集中在较富裕和保险覆盖较好的人群。随着专利到期和仿制药出现，可及性可能大幅扩展。制造分析表明司美格鲁肽可能以当前市场价格的一小部分生产。确保公平可获得性至关重要。
**5.3 与体力活动的协同作用**
GLP-1 RAs激活的AMPK-SIRT1-PGC-1α通路与有氧运动诱导的分子信号级联高度重叠。一项随机试验比较了单独运动、单独利拉鲁肽和联合治疗，显示联合干预比单独策略带来更大的长期体重减轻和代谢改善，而运动有助于保留瘦体重。这表明GLP-1疗法与结构化身体活动结合可能最有效。
**5.4 人群研究的线粒体生物标志物**
基于血液的生物标志物，包括mtDNA-CN、循环NAD
+代谢物和细胞游离线粒体DNA，已被提议作为代谢恢复力和治疗反应的可扩展指标，但每种指标测量不同的生物学过程，目前均非组织线粒体功能的验证替代指标。荟萃分析表明mtDNA-CN与心血管结局之间的关联真实但适度且异质；NAD
+前体的临床试验迄今未产生一致的功能性益处。在常规临床应用前需要进一步验证。
**6 争议、缺口与未来方向**
**6.1 直接与间接线粒体效应**
一个核心未解决问题是，线粒体重塑是GLP-1受体信号的直接后果，还是改善代谢健康的继发性适应。尽管在SELECT试验中观察到心血管保护作用，但脂肪减少、脂毒性和系统性炎症的降低本身可改善线粒体功能。确定直接和间接机制的相对贡献对于非肥胖或非糖尿病老年人群的应用尤为重要。解决此问题需要组织特异性GLP-1R敲除模型、纵向多组学分析以及纳入标准化线粒体终点的临床试验。
**6.2 线粒体质量与肌肉质量**
GLP-1 RA治疗期间线粒体质量的改善是否能补偿瘦体重的减少尚不清楚。这个问题在老年人中尤其相关，因为对他们而言，身体功能的保留可能比单纯体重减轻更重要。当前证据不足以确定线粒体效率的增益是否超过肌肉量的损失。解决此争议需要针对60岁及以上成人的试验，纳入功能性结局（如握力、步速和心肺适应能力）以及标准化线粒体终点。
**6.3 生物标志物用于临床转化的准备度**
线粒体生物标志物越来越多地被提议用于风险分层和治疗监测，但其临床效用尚未完全确立。mtDNA-CN、循环NAD
+代谢物和细胞游离线粒体DNA需要进一步标准化、验证，并在不同人群中进行评估。这些生物标志物是否可作为线粒体健康和治疗反应的可靠替代终点，仍是一个重要的转化问题。
**6.4 在非肥胖老年人群中的适用性**
GLP-1 RAs目前获批用于肥胖和T2DM。在非肥胖、非糖尿病老年人中的风险-获益状况可能显著不同，特别是考虑到瘦体重损失、骨骼健康和胃肠道不良反应的担忧。双激动剂和三激动剂（tirzepatide和retatrutide）与单激动剂的相对线粒体效应也未知，需进行头对头评估。与GLP-1R不同，GIPR mRNA在啮齿动物和人类的心室和心房心肌中广泛表达，表明GIP信号可能具有直接的心脏作用，但尚未在线粒体背景下得到机制性表征。解决这些问题需要专门的临床试验和适当的安全监控框架。
**6.5 老年和非肥胖人群特有的风险考虑**
在非肥胖、非糖尿病老年人中假设的老年科学适应症的风险-获益评估，与在严重肥胖人群中确立的评估有实质不同。相关风险包括：胃肠道不耐受（恶心、呕吐、胃排空延迟，在生理储备减少的虚弱个体中可能更严重）；脱水；蛋白质和微量营养素摄入不足，可能加剧已虚弱个体的肌少症风险；瘦体重损失率（虽然与体重减轻成比例，但发生在老年人较低的基线肌肉储备）；胆囊疾病；长期注射治疗的药物经济学和依从性负担（包括停药后体重反弹和代谢获益逆转）；可能存在的骨骼健康效应；以及在高多重用药率人群中潜在的药物相互作用。这些考虑反对将肥胖和T2DM人群中确立的风险-获益状况外推至非肥胖老年人，并强调在考虑老年科学适应症前，需要在该人群中进行专门的安全性研究。
**7 结论**
线粒体功能障碍日益被认为是代谢衰老的核心特征，连接生物能量受损、质量控制紊乱、慢性炎症和代谢恢复力丧失。累积证据表明，GLP-1 RAs通过涉及AMPK、PGC-1α和NAD
+依赖信号的通路，在特定组织、应激依赖性背景下参与这些通路。通过影响线粒体生物发生、动力学和线粒体自噬（在已直接证明这些效应的情况下），GLP-1 RAs可能影响超越血糖控制和体重管理的生物学过程。当前临床和临床前证据为在老年科学框架内调查（而非确认）GLP-1 RAs提供了理由。无糖尿病患者的心血管益处、雄性动物模型中的广泛多组学年龄相关分子变化以及汇聚的机制研究，共同支持线粒体重塑有助于这些药物疗效的可能性。然而，确凿证据仍然缺乏。无大型临床试验纳入预设的线粒体终点，直接受体信号、体重减轻和更广泛的代谢改善的相对贡献尚未解决，且大多数组织尚未通过受体拮抗或基因缺失进行测试。未来进展将取决于将标准化线粒体生物标志物整合到临床试验中，阐明跨组织和人群的因果机制，并确保GLP-1疗法与既定生活方式干预措施公平结合地实施。
