综述：阿尔茨海默病的主动疫苗接种策略：扩展综述

《European Journal of Immunology》：Active Vaccination Strategies for Alzheimer's Disease: An Expanded Review

　　

阿尔茨海默病（AD）的病理学特征为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集与细胞内过度磷酸化Tau蛋白，二者共同驱动突触功能障碍、神经炎症及进行性神经元变性。当前疗法仅能提供症状缓解，无法阻止疾病进展，因此开发强效的疾病修饰干预手段仍是亟待满足的临床需求。本文讨论针对病理性Aβ与Tau物种的主动免疫策略最新进展，及其潜在改变AD疾病轨迹的能力。AN1792等早期疫苗验证了概念可行性，但受限于T细胞介导的不良事件。第二代策略如CAD106、UB-311、ABvac40及ACI-24通过短肽片段与脂质体配方提升了安全性与免疫原性。MultiTEP、SupraAntigen等新一代平台及核酸疫苗进一步优化了免疫应答，克服免疫衰老，选择性靶向毒性寡聚体同时保留生理蛋白功能。靶向Tau的疫苗包括AADvac1、ACI-35与AV-1980R，在临床前及早期临床研究中显示出选择性降低病理性Tau的潜力。Aβ/Tau联合接种在临床前模型中表现出协同效应，支持多靶点策略。未来方向聚焦于预防性接种、替代给药途径及生物标志物驱动的个体化治疗，共同推动整合性多靶点免疫治疗的发展，以调控AD病理进程并潜在改变其长期临床结局。

1 引言

阿尔茨海默病（AD）是痴呆的首要病因，约占全球病例的60%–70%。2025年美国AD患者超700万，预计2050年翻倍；欧洲现有约900万患者，同期将突破1400万。全球痴呆年经济负担已超1.3万亿美元，且存在显著地域与种族差异。AD病理以细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集与细胞内过度磷酸化Tau蛋白为核心，导致突触功能障碍、线粒体损伤、神经炎症及进行性神经元丢失。当前治疗以症状管理为主，认知获益有限且短暂。基于AD的多因素蛋白病特征，免疫治疗已成为中和或预防毒性Aβ与Tau聚集的核心策略，旨在不可逆神经变性发生前干预病理进程。主动免疫通过诱导适应性、长效免疫应答靶向病理性Aβ与Tau，促进内源性抗体生成与T细胞协作，有望阻断神经毒性聚集体形成并减轻下游神经退行性进程。本综述系统梳理AD主动免疫策略的演进，从早期Aβ与Tau疫苗到新一代多靶点平台，总结既往试验经验、抗原设计进展及开发真正预防性与疾病修饰疫苗的挑战。

2 针对Aβ的AD疫苗接种

2.1 Aβ作为治疗靶点的理论基础

Aβ沉积长期被视为AD的核心致病驱动因素。淀粉样蛋白级联假说提出Aβ肽（尤其是Aβ₄₂）聚集触发Tau过度磷酸化、突触功能障碍、神经炎症及最终神经元丢失的级联反应。尽管该假说面临挑战——部分认知正常老年人存在与症状患者无法区分的Aβ负荷，且Tau病理分布与临床表型及神经变性模式的相关性显著强于Aβ——但遗传学、生化与神经病理学证据仍支持其在疾病早期的关键作用：常染色体显性AD突变一致增加Aβ生成或聚集；淀粉样斑块在临床症状出现前数年即已累积；可溶性Aβ寡聚体具有强效突触毒性与神经毒性。需注意常染色体显性突变仅占AD极少部分，散发性晚发型AD的遗传风险集中于小胶质细胞与先天免疫基因，这对Aβ靶向主动免疫的适用人群具有重要启示。Aβ靶向接种的理论优势在于可动员免疫系统识别并清除病理性Aβ物种。与需穿越血脑屏障的小分子药物不同，主动免疫可诱导持久的系统与中枢免疫监视，通过抗体介导中和可溶性寡聚体及促进小胶质细胞清除沉积斑块。该策略亦适用于携带常染色体显性突变、APOE ε4等位基因、唐氏综合征或临床前Aβ病理的认知未受损高危人群，以实现疾病预防而非仅症状缓解。

2.2 临床前研究——转基因模型中的主动免疫

Aβ疫苗疗效的首个证据源于AD转基因小鼠模型。1999年Schenk等报道，使用弗氏佐剂乳化的全长人Aβ₄₂肽免疫过表达V717F突变APP的PDAPP小鼠，可诱导高效价抗Aβ抗体，显著减少淀粉样斑块负荷、改善神经元营养不良并提升行为学任务中的记忆表现，首次验证主动免疫可同时改善Aβ累积相关的神经病理与认知缺陷。Bard等进一步证明，被动输注抗Aβ单克隆抗体亦可减少PDAPP小鼠的淀粉样沉积，确立抗体介导清除本身足以产生治疗效果，无需T细胞激活，为后续被动免疫策略奠定基础。Aβ清除机制包括：抗体调理小胶质细胞吞噬——抗体标记淀粉样聚集体后被小胶质细胞识别并吞噬降解；外周隔离可溶性Aβ（外周库效应）——血液循环中抗体结合Aβ，改变平衡促进脑内Aβ外流；中和可溶性毒性寡聚体——阻断其突触毒性与神经炎症作用。临床前模型未观察到显著自身免疫或炎症副作用，增强了免疫治疗的安全性与可行性信心，推动首个临床试验开展。

2.3 首个临床试验：AN1792的成败

首个Aβ主动免疫临床试验AN1792（Elan Pharmaceuticals，2000）采用全长Aβ₄₂肽联合QS-21佐剂。I期结果显示轻中度AD患者可产生特异性抗Aβ抗体，证实主动免疫在人体可行且具免疫原性。但2002年IIa期试验因部分受试者出现脑膜炎性脑炎（归因于Aβ特异性T细胞介导的自身免疫反应）提前终止。神经病理学分析显示，部分接种者皮层淀粉样蛋白几乎完全清除，伴随小胶质细胞激活与吞噬活性，证实抗体介导的斑块清除可在人脑发生。然而神经原纤维缠结（NFTs）、神经元丢失及胶质增生持续存在，部分病例观察到血管周围T细胞浸润，提示斑块清除后炎症仍持续。临床结局方面，接种患者认知仍持续下降，表明症状期Aβ清除可能不足以改变疾病轨迹。AN1792试验同时揭示了Aβ靶向接种的潜力与局限：免疫系统可有效靶向病理蛋白，但将淀粉样蛋白清除转化为临床获益仍是核心挑战。

2.4 第二代主动疫苗

针对AN1792的T细胞介导神经炎症风险，第二代抗Aβ疫苗采用更短的、非自身反应性Aβ片段（主要源于N端区域）及具内在佐剂活性的平台，在最小化T细胞激活与中枢神经系统炎症的同时诱导强效体液免疫。产生的多克隆抗体可靶向多种Aβ物种（包括可溶性寡聚体与纤维状聚集体），在提升安全性前提下促进淀粉样蛋白清除。

CAD106是该类代表，含Aβ_1–6片段偶联至Qβ噬菌体病毒样颗粒（VLP），VLP的重复衣壳结构通过 Toll 样受体信号提供内在佐剂活性，诱导强体液应答且避免Aβ特异性T细胞激活。临床研究显示其安全性良好，无AN1792类脑炎事件，但认知改善有限，II/III期试验因对照组不良事件终止开发。

ACC-001（vanutide cridificar）为Aβ_1–7肽偶联钥孔戚血蓝蛋白（KLH）的缀合疫苗，含QS-21佐剂。诱导抗体主要识别可溶性单体Aβ，部分交叉反应于寡聚体与纤维状物种。临床试验显示持续抗体滴度与良好耐受性，但因临床疗效有限，II期后终止开发。

UB-311采用UBITh平台，将Aβ_1–14片段分别与麻疹病毒融合蛋白肽段、乙型肝炎表面抗原片段融合，复合CpG寡核苷酸后吸附于Adju-Phos，诱导Th2偏向体液应答。临床I/IIa期显示高血清转化率、持续抗体滴度及轻度AD患者认知稳定趋势，获FDA快速通道资格，III期试验正在进行。

ABvac40靶向Aβ₄₀ C端33–40区域，偶联KLH并含铝佐剂。II期随机双盲安慰剂对照试验显示安全性与安慰剂相当，无淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）伴水肿/渗出（ARIA-E）或脑膜炎性脑炎，脑脊液可检测到抗体，提示中枢靶标参与。探索性分析显示接种组临床显著认知下降风险降低53%（淀粉样蛋白阳性受试者降低62%），计划推进III期试验。

ACI-24基于SupraAntigen平台，Aβ_1–15片段通过棕榈酰链锚定于脂质体膜，强制呈β-折叠构象以模拟聚集态Aβ寡聚体与原纤维，选择性诱导靶向毒性聚集物种的抗体。优化后的ACI-24.060增强构象表位呈递并引入破伤风类毒素来源的通用T辅助表位，提升老年人群免疫原性，目前临床试验显示良好安全性与疾病修饰潜力。值得注意的是，ACI-24.060与ALZ-101均严格选择性靶向寡聚体与原纤维、保留单体Aβ，可能避免干扰Aβ潜在的先天免疫防御功能（如抗微生物活性），这对老年人群尤为重要。

2.5 新兴与下一代Aβ疫苗策略

为克服第二代疫苗临床获益有限及老年患者免疫原性异质性问题，新一代疫苗聚焦免疫精准性与抗原结构优化。SupraAntigen平台增强Aβ表位构象呈递，诱导选择性靶向毒性寡聚体的抗体；MultiTEP平台整合通用T辅助表位与B细胞特异性表位，强化T-B协作并克服免疫耐受。

AV-1959D为基于MultiTEP的DNA疫苗，整合12种外源抗原来源的通用T辅助表位以确保广泛HLA覆盖，融合3个串联Aβ_1–11 B细胞表位。临床I期试验评估其安全性与耐受性，预计2026年完成。

AV-1959R为AV-1959D的重组蛋白形式，采用密码子优化构建体联合AdvaxCpG佐剂，临床I期显示安全性良好、抗体滴度为预期3倍，适用于高危Aβ阴性人群预防及Aβ升高人群治疗。

AV-1959LR为AV-1959D的mRNA版本，脂质纳米颗粒（LNP）制剂在临床前模型中诱导高效价持续抗体，目前处于临床前阶段。

ALZ-101基于AβCC肽平台，将全长Aβ₄₂稳定于寡聚构象，选择性识别毒性Aβ寡聚体，最小化与单体或纤维状形式的交叉反应。Ib期临床显示良好耐受性与高免疫原性，获FDA快速通道资格，计划推进II期试验。

3 针对Tau的AD与Tau蛋白病疫苗接种

3.1 Tau作为治疗靶点的理论基础

生理状态下Tau主要位于细胞内，稳定微管并调节轴突运输，亦参与树突与核内突触可塑性及DNA完整性维持。在Tau蛋白病（含AD）中，Tau发生过度磷酸化与截断，形成寡聚体、聚集纤维与NFTs。病理性Tau的细胞间传播与皮层区域突触丢失及神经元功能障碍相关，与脑萎缩及认知下降一致。细胞外Tau是抗体可清除的关键靶标，主动疫苗通过诱导病理性Tau特异性抗体促进其清除，阻断神经元间传播。清除机制不依赖抗体被动穿透神经元膜，而是抗体结合的细胞外Tau形成免疫复合物，被神经元与小胶质细胞表达的Fcγ受体识别，触发内吞后经内溶酶体途径降解，细胞内Fc受体系统（如TRIM21）可进一步靶向内吞复合物至蛋白酶体降解。该受体介导途径解释了有限中枢穿透抗体池如何阻断Tau的“朊病毒样”细胞间传播。Aβ与Tau病理的分布不均：Tau病理呈刻板拓扑进展，始于蓝斑与内嗅皮层，蔓延至海马与边缘结构，晚期累及新皮层联合区；海马与皮层谷氨酸能锥体神经元及蓝斑去甲肾上腺素能神经元是AD中Tau病理的主要受累细胞群。

3.2 Tau转基因动物的临床前免疫研究

2007年Asuni等首次证实Tau靶向免疫疗效：对表达突变人Tau并发展NFTs的P301L转基因小鼠重复Tau肽免疫，可减少病理性Tau并改善认知，无显著副作用。Boutajangout等随后在JNPL3小鼠（携带相同P301L突变的Tauopathy模型）中证实被动免疫抗磷酸化Tau抗体的获益，促进细胞外Tau清除与小胶质细胞降解，阻断神经元间传播。上述研究在进行性核上性麻痹（PSP）与皮质基底节变性（CBD）模型中也观察到获益，提示超越AD的广泛治疗潜力，确立了主动与被动Tau靶向治疗在Tau蛋白病中的安全性与概念可行性。

3.3 临床候选疫苗：早期与下一代

AADvac1由Axon Neuroscience SE开发，为Tau微管结合域合成肽（aa 294–305：KDNIKHVPGGGS）偶联KLH并含铝佐剂，靶向参与纤维化的病理性Tau而保留生理Tau。临床I期及开放标签扩展研究证实安全性、耐受性及高IgG血清转化率；FUNDAMANT随访显示抗体滴度持续，且与海马萎缩减缓及认知下降减慢相关；ADAMANT II期试验初步结果显示神经变性生物标志物降低，部分亚组或存临床获益。

ACI-35（JNJ-2056）由AC Immune开发，采用脂质体SupraAntigen平台呈递磷酸化Tau表位（pS396/pS404），模拟病理构象。优化后的ACI-35.030保留相同pSer396/404抗原，增强T辅助表位与佐剂以提升抗体应答。Ib/IIa期研究显示安全性良好，ACI-35.030诱导更快、更强、更具选择性的抗体应答，已推进至IIb期ReTain试验，评估其对Tau PET、认知及体液生物标志物的影响，2024年获FDA快速通道资格。

AV-1980D为IMM开发的DNA疫苗，编码Tau磷酸酶激活域（PAD，aa 2–18）串联重复序列，该区域在病理折叠时暴露，驱动Tau聚集与轴突运输障碍。基于MultiTEP平台，在THY-Tau22小鼠中诱导高亲和力抗体，降低总Tau与磷酸化Tau（pS199、AT180），改善神经行为学结局，目前处于临床前阶段。

AV-1980R为AV-1980D的重组蛋白形式，采用MultiTEP平台联合AdvaxCpG佐剂，在多种Tau转基因模型及食蟹猴中诱导强效持久抗Tau抗体，降低总Tau与磷酸化Tau，改善认知与运动功能，且与Aβ靶向疫苗AV-1959R联合可诱导非干扰性并行免疫应答。计划2025年启动I期TAURUS-1980试验，评估其在临床前AD生物标志物阳性认知未受损成人中的安全性、耐受性与免疫原性。

4 二十年AD主动免疫治疗的经验总结

4.1 AN1792试验：概念验证及其代价

首个抗Aβ主动疫苗AN1792在轻中度AD患者中验证了诱导抗Aβ免疫应答的可行性，但约6%受试者出现脑膜炎性脑炎（可能由Aβ特异性T细胞反应介导）导致试验终止。尸检显示淀粉样蛋白负荷显著降低但无相应认知获益，确立了两大核心教训：必须避免自身反应性T细胞应答；单纯淀粉样蛋白清除不足以改变疾病临床进程。值得注意的是，AD患者脑脊液（包括临床前阶段）中已检测到针对CNS抗原的克隆扩增CD8⁺ T细胞，提示AN1792可能放大了预先存在的CNS驻留T细胞区室，而非全新诱导自身反应性。这一发现强调了在AD免疫治疗中监测基线神经炎症状态的重要性，并为后续疫苗设计提供了关键免疫学背景。