综述：海马中间神经元迁移在神经发育障碍中的作用：一项系统综述

《Hippocampus》：The Role of Hippocampal Interneuron Migration in Neurodevelopmental Disorders: A Systematic Review

　　

海马异常常与神经发育障碍相关，因中间神经元在建立神经元网络连接中发挥关键作用。本系统综述聚焦海马中间神经元迁移异常作为神经发育障碍的病因学机制，梳理该领域现有研究进展并明确尚需深入探索的空白。研究人员遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，全面检索并分析现有关于γ-氨基丁酸（GABA）能、小白蛋白（PV）、生长抑素（SOM）、胆囊收缩素（CCK）、神经肽Y（NPY）、钙结合蛋白（CB）及钙视网膜蛋白（CR）中间神经元在海马内迁移的相关研究。研究采用三组检索词模块，从PubMed、PsycINFO和Web of Science数据库中筛选出1459篇文献，经筛选后最终纳入29篇符合纳入/排除标准的文章。现有证据表明，多种神经发育疾病中存在中间神经元异常，且呈现明显的区域与亚型特异性差异。本系统综述明确海马中间神经元迁移缺陷与神经发育障碍表型存在显著关联，同时指出该领域研究存在明显不足：多数研究未考虑性别差异，且针对多种特定神经发育疾病的相关数据匮乏。

1 引言

神经发育障碍虽由遗传与环境等多因素引发，但海马结构异常是多种疾病的共同特征，既包含无脑回畸形等以显著结构畸形为特征的疾病，也涵盖精神分裂症等海马功能异常已被充分证实的神经精神疾病。产前暴露（如母体应激、大麻使用）导致的海马中间神经元迁移异常，已被证实与孤独症、唐氏综合征、ATR-X综合征及癫痫等疾病相关。鉴于海马在学习与记忆中的核心作用，明确其发育调控机制（包括中间神经元迁移）对揭示发育紊乱如何导致神经发育障碍至关重要。

中间神经元是脑内GABA的主要来源，可调控兴奋性（谷氨酸能）与抑制性（GABA能）神经元的活动，占海马神经元总数的10%–15%，参与突触可塑性及学习记忆过程。中间神经元形态多样，兼具局部与长程投射，是整合其他脑区输入的关键节点。中间神经元发育易损性可通过多种途径实现，其中发育过程中的迁移路径是重要影响因素之一，该路径被称为切向迁移通路（TMP），可将向海马迁移的中间神经元与向皮层迁移的群体区分开。迁移起始于内侧神经节隆起（MGE）或尾侧神经节隆起（CGE），两类起源的中间神经元均需经过边缘层（MZ）与中间层/脑室下区（IZ/SZ）到达海马结构。CGE来源的中间神经元迁移较MGE来源者延迟3天，神经发生峰值出现在胚胎期16.5天（E16.5），而MGE来源者峰值在E13.5，首批MGE来源的中间神经元于E14.5到达发育中的海马。抑制性中间神经元在海马结构内广泛分布，胞体位于多层结构中，可整合海马环路兴奋性输入并调控其活动。中间神经元在出生后0至30天（P0-P30）经历显著数量下降，该阶段也是其促进突触发生的关键可塑性窗口。

中间神经元具有高度异质性，不同亚类在海马中功能各异，通常通过特异性标记物抗体进行鉴定。MGE起源的亚类包括PV中间神经元、60%的SOM中间神经元、Ivy细胞（IvyCs）及部分神经胶质样细胞（NGFCs）；CGE起源的亚类包括40%的SOM中间神经元、CCK中间神经元、CR中间神经元及部分NGFCs。Nkx2.1突变小鼠模型研究显示，海马60%–70%的中间神经元起源于MGE。

PV是钙结合蛋白，标记的中间神经元主要突触连接锥体神经元胞体及近端树突，偶见与其他中间神经元形成突触，参与齿状回颗粒细胞在新环境中的空间精准定位及恐惧条件反射后的记忆巩固，其活动是尖波涟漪产生的必要条件，同时参与海马θ波及θ-γ耦合振荡的调控。SOM是神经肽，标记的中间神经元群体异质性高，包括双束细胞、靠近脑室层的细胞及具有典型oriens-lacunosum moleculare（OLM）形态的细胞，齿状回内的SOM中间神经元包括穿通通路相关中间神经元（HIPP细胞）及门区中间神经元（HILs），调控齿状回信息流的不同环节，参与记忆集合形成、长时程增强（LTP）及空间导航记忆。CCK表达的中间神经元多呈篮状细胞形态，突触连接兴奋性细胞的胞体周围区及树突区，高表达I型大麻素受体（CB1），参与中枢内源性大麻素系统，同时表达5-羟色胺、乙酰胆碱等神经调质，调控海马至伏隔核的情境奖赏记忆信息流及空间记忆，可调节位置细胞活动。NPY最初被鉴定为胃肠信号分子，在中枢内标记IvyCs和NGFCs，NGFCs同时作用于离子型GABA_A受体与代谢型GABA_B受体，产生缓慢持久的抑制信号，其轴突有大量 en passant 膨体，可非突触特异性释放GABA作用于邻近神经元。NPY通过Y1（主要突触后）和Y2（主要突触前）受体发挥作用，参与成年海马神经发生，在红藻氨酸诱导的癫痫发作后表达上调，通过抑制效应发挥神经保护作用。CB与CR均为钙结合蛋白，序列同源性58%，存在交叉反应风险，但可通过形态与定位区分，二者共标记神经元在海马中少见，主要局限于CA1的脑室层与 stratum oriens。CB可标记GABA能与谷氨酸能神经元，齿状回颗粒细胞及CA1、CA2锥体细胞多为CB阳性，需与GABA共标记以确认其为中间神经元。CR除标记中间神经元外，还可标记海马各层非锥体细胞，CR阳性中间神经元常突触连接其他中间神经元，通过去抑制机制进一步调控神经环路。本综述采用免疫组化定义的亚型分类，同时承认标记物共表达的可能性。

既往研究多关注中间神经元在神经退行性疾病中的作用，本综述聚焦神经发育障碍领域，旨在整合现有海马中间神经元迁移与神经发育障碍的相关研究，明确不同疾病类别的共性规律，为后续研究提供方向。

2 方法学

本研究遵循PRISMA 2020指南，未注册PROSPERO协议。检索策略采用三组检索词模块，以“AND”连接模块，模块内术语以“OR”连接，限定检索标题/摘要，无时间限制。研究人员M.T.在PubMed、Web of Science及PsycINFO数据库中完成检索，最终检索日期为2025年11月10日。检索结果导入Covidence系统综述软件，自动与手动结合去除重复文献后，由M.T.与I.M.独立完成标题与摘要筛选，分歧由H.R.独立裁决。全文筛选由M.T.与H.R.独立完成，分歧通过讨论解决。对纳入文献的参考文献进行正向与反向检索，补充未被检索词覆盖的相关研究，直接进入全文筛选流程。最终纳入文献由M.T.按照标准模板提取数据，采用改良苏格兰校际指南网络（SIGN）偏倚风险评估工具对研究质量进行分级，分为高质量、可接受与不可接受三个等级。

3 结果

经筛选后共纳入29项研究，其中14项分析GABA能中间神经元，21项分析PV中间神经元，9项分析SOM、CB及CR中间神经元，4项分析NPY中间神经元，2项分析CCK中间神经元，另有2项分析MGE来源细胞的迁移。纳入研究的疾病分布为：无脑回畸形5项，产前应激与精神分裂症各3项，孤独症2项，产前四氢大麻酚（THC）暴露、产前丙戊酸暴露、唐氏综合征、locoism、认知障碍、发育性癫痫性脑病、伴认知损伤与自发性癫痫的 hyperactivity、溴化阻燃剂暴露、婴儿痉挛综合征、ATR-X综合征、产前缩水甘油暴露、母婴分离、产前免疫激活、辐照诱导的小头畸形/癫痫、迟发性癫痫及产前棉酚暴露各1项。

物种分布方面，25项研究采用小鼠模型，3项采用大鼠模型，1项采用人死后组织。性别分析显示，16项研究未说明动物性别，9项仅使用雄性，4项同时使用雌雄两性，无研究仅使用雌性。在同时使用雌雄的研究中，1项未发现性别差异，2项未报告性别差异相关数据，1项发现显著性别差异。

3.1 偏倚评分

偏倚评分显示，仅2项研究报告了暴露模型中动物死亡情况。仅28%的研究报告实验评估采用盲法，41%的研究在统计分析中报告了上下限数值。性别变量考虑严重不足，仅45%的研究报告动物性别，其中仅2项将性别作为生物变量纳入实验设计，其中1项发现组间存在显著性别差异，提示后续中间神经元迁移研究需同时纳入雌雄个体。3项研究被评为不可接受：Lussier和Stevens（2016）因未报告样本量、盲法等信息导致透明度不足；Fleck等（2000）未报告免疫组化实验样本量、盲法及细胞计数方法，仅展示组织学图片无结果统计图，结论仅具描述性；Steinecke等（2012）未报告细胞计数与形态学实验方法，同样被评为不可接受。

3.2 产前暴露

3.2.1 产前应激暴露

3项研究探讨产前应激作为神经精神疾病发育风险因素的影响，均以GAD67为GABA能中间神经元标记物，2项采用GFP可视化阳性细胞，2项结合BrdU标记分析新生中间神经元迁移。一项研究发现E17.5时MGE内BrdU⁺/GFP⁺细胞减少，Nkx2.1表达下降，提示新生GABA能中间神经元数量减少；另一项研究未发现E13时腹侧端脑BrdU⁺/GFP⁺细胞变化，但观察到E14时切向迁移通路GAD67免疫反应性改变，P0时CA与DG内GAD67/GFP⁺细胞无差异。第三项研究未发现PND各时间点CA内GAD67⁺/GFP⁺细胞变化，但结合PV免疫反应性分析发现，PD24与150时CA内PV⁺/GAD67⁺细胞比例显著降低；Uchida等（2014）发现P21时CA1内PV⁺/GFP⁺比例降低，且GAD67^+/+小鼠中母体应激不导致PV⁺细胞减少，提示Gad1杂合缺失是结果的关键因素。整体而言，产前应激暴露后GABA能与PV中间神经元的变化具有区域与年龄特异性，尚无一致结论。

3.2.2 产前THC暴露

大鼠模型研究显示，GD5至P2期间母体THC暴露导致P2时CA的辐射层、腔隙分子层及门区CCK⁺细胞密度显著升高，可能与CCK中间神经元高表达CB1受体的特性相关。

3.2.3 溴化阻燃剂暴露

母体GD10至P20期间通过饮食暴露于多溴联苯醚、四溴双酚A及六溴环十二烷的研究显示，P20与P77时门区GAD67⁺细胞免疫反应性无变化。

3.2.4 产前缩水甘油暴露

母体GD6至P21期间通过饮水给予缩水甘油的研究显示，P21与P77时PV与Calb1免疫反应性无变化，但最高剂量暴露组门区Calb2⁺细胞增加，提示CR中间神经元受影响。

3.2.5 产前免疫激活

GD9注射聚肌胞（poly(I:C)）诱导产前免疫激活的小鼠模型研究显示，P70时CA与DG内PV免疫反应性无变化。

3.2.6 产前棉酚暴露

E6.5起每日经口给予小鼠棉酚的研究显示，P21时DG内PV⁺细胞增加，GAD67⁺细胞无变化，提示棉酚暴露优先影响PV中间神经元。

3.2.7 产前Swainsonine暴露

GD10至P21期间母体暴露于swainsonine（诱导locoism）的研究显示，P21时门区GAD67⁺与PV⁺细胞数量无变化，提示该神经发育障碍中中间神经元迁移可能未受影响。

3.2.8 产前丙戊酸暴露

产前丙戊酸暴露研究显示，E12.5暴露导致P42时海马SOM中间神经元表达降低，E10.5、E12.5、E14.5暴露均导致齿状回SOM中间神经元减少，各亚区PV中间神经元数量无变化，提示效应具有中间神经元亚型特异性。

3.3 无脑回畸形

5项研究采用无脑回畸形动物模型。2项使用Lis1杂合缺失小鼠，一项成年小鼠研究显示CA1内PV⁺与SOM⁺细胞分布改变，CB⁺与CR⁺细胞分布无变化；另一项E14.5时的研究显示CR⁺与GABA⁺细胞迁移距离与速度降低，年龄差异可能是结果不一致的原因。2项使用Arx突变小鼠模型，一项微阵列与原位杂交显示E14.5时亚端脑calb1 mRNA表达降低但原位杂交信号增强，另一项MGE外植体实验显示突变小鼠MGE来源细胞迁移距离缩短、形态改变，提示Arx突变影响新生中间神经元切向迁移。Fulp等（2008）同时采用Dlx1/2突变模型，发现E14.5时突变体亚端脑Calb1表达增加，但结果仅为描述性无定量数据。一项Pafah1b1杂合缺失模型研究显示，GABA能中间神经元切向迁移延迟、路径紊乱，该效应持续至P5与P30，DG内GAD67⁺细胞密度降低，P30时DG内PV与SOM免疫反应性细胞减少，CR⁺细胞无变化。尽管模型多样导致数据整合困难，但共识是不同亚型中间神经元迁移均参与无脑回畸形的发病过程。

3.4 产后应激

一项研究采用P2-20期间每日母婴分离4小时的小鼠模型，结果显示CA1、CA3、DG及门区GAD67⁺细胞整体增加，层特异性分析显示DG分子层、CA3的stratum oriens、腔隙分子层及stratum lucidum、CA1的stratum oriens与网状层GAD67免疫反应性升高；PV⁺细胞在各区域也整体增加，DG颗粒细胞层、分子层，CA3的stratum oriens、锥体细胞层、腔隙分子层，CA1的腔隙分子层PV⁺细胞显著增加，提示产后应激导致GABA能中间神经元整体增加，且具有海马结构层特异性，PV中间神经元分布变化与此一致。

3.5 影响认知的神经发育障碍

3.5.1 唐氏综合征

人唐氏综合征iPSC来源的GABA前体细胞簇移植到小鼠内侧隔区的模型研究显示，移植6个月后，人来源GABA能细胞标记物Stem121⁺细胞在海马内数量减少、从注射部位向海马的迁移距离缩短，Stem121⁺细胞中SOM⁺、CR⁺、PV⁺、CB⁺细胞均减少，但Stem121⁺/GABA⁺细胞中DCX⁺细胞增加，提示中间神经元成熟度降低，唐氏综合征来源GABA前体细胞存在迁移缺陷，影响多类中间神经元亚型。

3.5.2 认知障碍风险

BDNF-Pax2 KO小鼠模型研究显示，成年小鼠全海马PV⁺细胞无变化，但CA1与CA3的锥体细胞层与辐射层PV⁺细胞减少；P6-10时CA1与CA3的PV⁺细胞无变化，P14时两者均减少，提示该模型中中间神经元迁移缺陷具有海马亚区与年龄特异性。

3.5.3 孤独症

两项研究分别采用人死后组织与Nrp2-KO小鼠模型，均分析PV免疫反应性，人组织研究显示CA1与CA3的PV⁺细胞增加，小鼠模型显示CA1的PV⁺细胞减少，DG与CA3无变化；Nrp2-KO模型中CA1的SOM⁺与NPY⁺细胞减少；人组织研究显示DG的CB⁺细胞增加，CA1的CR⁺细胞增加，物种差异可能是结果相反的主要原因。

3.5.4 ATR-X综合征

Atrx-Foxg1-Cre小鼠模型研究显示，E13.5与P0.5时前脑NPY转录本减少，E13.5与P0.5时前脑SOM转录本减少，P0.5时前脑CCK转录本减少；免疫组化验证显示E13.5与E16.5时腹侧端脑NPY⁺细胞减少。

3.6 癫痫

3.6.1 发育性癫痫性脑病

girdin-KO小鼠模型研究显示，P7时全海马GAD65/67⁺细胞密度降低，P28时DG与CA的PV⁺与SOM⁺细胞减少。

3.6.2 伴认知损伤与自发性癫痫的过度活动

Rac3-KO与Rac1条件性KO（Rac1N）小鼠模型研究显示，两种突变体全海马PV⁺细胞均减少；Rac1N小鼠仅CA1的PV⁺细胞减少，DG与CA3无变化；Rac3KO小鼠CA1与DG的PV⁺细胞减少，CA3无变化；两种突变体CA1锥体细胞层PV⁺/GAD67⁺细胞均减少，提示PV中间神经元减少的总体趋势存在，但区域分布受模型影响。

3.6.3 婴儿痉挛综合征

Arx(GCG)₁₀+7多丙氨酸扩展KI突变小鼠模型研究显示，PV、CR、CB中间神经元整体无变化，但成年小鼠DG颗粒细胞层CB⁺细胞减少，提示效应具有区域与亚型特异性。

3.6.4 辐照诱导的小头畸形/癫痫

E11单次辐照小鼠模型研究显示，RNAseq显示MGE来源细胞中迁移相关过程下调；E15时 pallium-subpallium 边界的MZ、SP、IZ/SVZ中GFP⁺/BrdU⁺细胞减少，SP中GFP⁺/BrdU^-细胞减少，E13时无变化；E13.5脑片活细胞成像显示MZ与IZ中中间神经元迁移速度在活跃期与静息期均降低，MGE外植物的迁移速度与瞬时速度也降低；P56时海马PV与SOM中间神经元无变化，提示迁移受损可能不影响成熟后标记物表达。

3.6.5 迟发性癫痫

Dlx1^-/-突变小鼠模型研究显示，2月龄突变体DG、CA1、CA3的GAD67⁺细胞整体减少，P12时无变化；P12时CA1的SOM⁺、CR⁺、NPY⁺细胞无变化，2月龄时CA1中三者均减少，各时间点PV与CB中间神经元无变化，提示缺陷可能源于中间神经元成熟与分布异常，而非迁移，因组间差异在青春期后才出现。

3.7 精神分裂症风险因素

3项研究采用Disc1突变小鼠模型，两项分析PV中间神经元，Lee等（2013）显示成年小鼠CA1与CA2/3的PV⁺细胞增加，DG无变化，GAD67⁺/PV⁺细胞共定位减少，海马CB⁺细胞无变化但TMP中CB⁺细胞分布改变；Nakai等（2014）发现雌性小鼠全海马PV⁺细胞减少，雄性无变化，亚区分析时性别差异消失；一项MGE外植体研究显示突变体来源细胞迁移减少，提示Disc1突变影响MGE来源细胞切向迁移。

4 讨论

4.1 产前暴露

3项产前应激研究显示，GABA能中间神经元的变化可能存在应激后时间延迟，早期缺陷可能在后期被代偿，PV中间神经元的缺陷可能更持久。产前THC暴露特异性增加CCK中间神经元，与CB1受体高表达相关。产前丙戊酸暴露选择性影响SOM中间神经元，提示亚型特异性机制。产前棉酚暴露仅影响PV中间神经元，而缩水甘油、溴化阻燃剂、swainsonine暴露未观察到中间神经元显著变化，可能与暴露剂量、时间点及检测窗口有关。产前免疫激活未观察到PV中间神经元变化，需扩大样本量与检测时间点验证。