新型数字化失眠认知行为疗法应用程序与唑吡坦的疗效与安全性：一项探索性随机对照试验

《Sleep Medicine》：Efficacy and Safety of a Novel Digital Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia Application versus Zolpidem: An Exploratory Randomized Controlled Trial

　　

摘要
目的 评估新型、简洁的 5 周数字认知行为疗法治疗失眠（dCBT-I）应用程序"IIIP MED: Sleepy Med"与唑吡坦相比的疗效和安全性。
方法 这项探索性随机对照试验纳入了慢性入睡困难失眠患者，这些患者在经过 4 周睡眠卫生教育筛查期后症状仍未缓解。参与者被随机分配到完全无指导的 dCBT-I 组或唑吡坦（5 mg/天）组，治疗 5 周，随后进行 5 周随访。主要结局指标是第 5 周相对于基线的客观入睡潜伏期（sSOL）变化。次要结局指标包括通过便携式脑电图（EEG）测量的客观睡眠参数和安全评估。
结果 第 5 周时，dCBT-I 组（n=11）的平均 sSOL 变化为 -20.65 分钟（95% CI: [-32.05, -9.65]），唑吡坦组（n=13）为 -22.42 分钟（95% CI: [-29.37, -15.46]），两组间无显著差异（p=0.7729）。第 10 周随访时，dCBT-I 组（n=9）显示出持续的改善（-29.02 分钟，95% CI: [-51.49, -6.54]），而唑吡坦组（n=12）显示出症状轻微复发（-16.19 分钟，95% CI: [-27.08, -5.31]，p=0.2634）。dCBT-I 组在第 10 周关于睡眠的功能失调性信念和态度的改善显著更大。dCBT-I 组未发生与治疗相关的不良事件，而唑吡坦组报告了一例日间嗜睡。
结论 dCBT-I 应用程序与 5 周内 sSOL 的改善相关，与唑吡坦相比无统计学显著的组间差异。此外，dCBT-I 组的改善在治疗后 5 周随访期间得以维持。鉴于探索性设计和小样本量（N=24），本研究统计效能不足，这些发现应谨慎解读。需要进行更大规模且统计效能充足的确认性试验。
试验注册 jRCT2032230353。

引言
失眠障碍，特征为每周三次或更多次睡眠起始或维持困难，持续超过 3 个月，影响 6%-10% 的成年人，该状况可导致显著的个人和公共健康负担，包括增加的医疗保健成本和降低的生产力 [1]，[2]。2023 年欧洲失眠指南 [3]、美国睡眠医学会临床实践指南 [4]、[5] 以及美国内科医师学会成人慢性失眠障碍临床实践指南 [6] 一致推荐认知行为疗法治疗失眠（CBT-I）作为一线治疗。药物治疗主要推荐作为二线治疗，通常限于短期使用（例如不超过四周）。尽管有这些指南，初级保健医生通常优先考虑睡眠卫生教育 [7]，并在教育失败时倾向于开处方药，转诊至 CBT-I 专科医生的比率仍然很低（仅为 5.0%）[8]。

传统的面对面 CBT-I 常受到频繁就诊、合格从业者严重短缺以及患者承担的大量成本的限制，这限制了患者获得护理的机会，并往往导致他们选择更经济的处方助眠剂。通过提供结构化的自我指导数字平台，dCBT-I 使患者能够按照自己的节奏接受治疗，不受地理或时间限制。因此，dCBT-I 作为一种可扩展的干预措施，避免了与面对面治疗相关的后勤和资源障碍。

虽然头对头随机对照试验（RCTs）曾比较过面对面 CBT-I 与药物治疗 [9]、[10]、[11]，但目前尚无此类数字 CBT-I 与药物干预之间的头对头比较。RCTs 的荟萃分析 [12]、[13] 表明，与各种对照组（如等待名单、常规治疗和在线教育 [14, 15, 16, 17, 18, 19. 20]）相比，dCBT-I 显著改善失眠症状。此外，对四种 Somryst（一种 FDA 批准的处方数字疗法（PDT））RCTs 的网络荟萃分析 [21] 发现其优于类似安慰剂的臂（包括等待名单和最小心理教育）。然而，该研究也强调了 PDT 与药物之间缺乏直接比较。因此，迫切需要头对头 RCTs 比较 dCBT-I 和药物治疗，因为现有证据仅限于回顾性队列 [22] 和荟萃分析内的间接比较，缺乏直接的控制证据。

我们之前的研究表明，原型 dCBT-I 应用程序"IIIP：互联网失眠改善计划”可作为药物治疗后仍有症状患者的有效辅助手段，与常规临床护理（包括继续药物治疗而不进行专门心理治疗）相比，显著降低了失眠严重程度 [19]。此外，我们发现原型 dCBT-I 和称为‘三件好事’的积极心理学干预 [23] 与无治疗对照组相比均产生了显著的临床改善，表明更简单的基于积极情感的干预措施可作为数字睡眠医学的有价值组成部分 [20]。总的来说，这些发现表明，被归类为医疗器械软件（SaMD）的 dCBT-I，为从难治性病例到一般人群自我护理的广泛患者需求提供了可扩展且有效的解决方案。

在此基础上，我们开发了一种新型多组件 dCBT-I 应用程序"IIIP MED: Sleepy Med"，它将积极心理学技术“三件好事”干预 [23] 整合到结构化的 dCBT-I 项目 [24] 中。虽然现有的数字 CBT-I 项目（如 Somryst）通常需要 9 周的治疗期，但 IIIP MED 被设计为更简洁的 5 周项目。较短的持续时间可能减轻患者的治疗负担，并潜在地提高治疗依从性。本干预措施的研究方案已先前报告 [24]。本研究的主要目的是探索性地比较我们的 dCBT-I 应用程序与唑吡坦相比，在睡眠卫生教育后仍有症状的失眠患者中 5 周内的疗效和安全性。鉴于临床推荐短期药物治疗，我们还包含了一个 5 周随访期，以评估两种干预措施在第 10 周的持续疗效。

部分片段
研究设计
研究方案已先前描述 [24]。以下总结了关键方法。研究方案于 2023 年 7 月获得千叶大学医院机构审查委员会批准（参考号：K2023001），并于 2023 年 9 月在临床试验注册号：jRCT2032230353 中进行预注册。该试验于日本千叶大学医院、秋田大学医院和代代木睡眠障碍中心的学术门诊进行，从九月

参与者与分配
图 1 说明了参与者通过研究的过程。最初，48 名参与者提供了知情同意并完成睡眠卫生教育阶段（筛查步骤 1）。在筛查步骤 2（随机化前立即），7 名患者因 ISI 评分降至 10 或以下而被排除（标记为“不符合纳入标准 2 [n = 7]"）。这一筛查过程成功排除了已在基线 SHE 阶段期间改善的患者，确保所有

讨论
在这项探索性随机试验中，dCBT-I 和唑吡坦均与第 5 周 sSOL 的减少相关，未观察到统计学显著的组间差异。在治疗后随访期间，dCBT-I 组的改善得以维持，而唑吡坦组观察到较小的平均减少量。然而，第 10 周的组间差异无统计学意义。这些发现应谨慎解读，因为本研究未

结论
总之，这项探索性随机对照试验表明，新型多组件 dCBT-I 应用程序"IIIP MED: Sleepy Med"可能是睡眠卫生教育后仍有症状的失眠患者的有效且安全的干预措施。该应用程序在 5 周治疗期内实现了 sSOL 的减少，与唑吡坦相比无显著的组间差异，并在第 10 周随访时显示出持续的线性改善。此外，

CRediT 作者贡献声明
Masumi Osao: 写作 – 审查与编辑，调查。Yuichi Inoue: 写作 – 审查与编辑，资源，调查，资金获取。Yosuke Inaba: 写作 – 审查与编辑，形式分析。Kohei Takahashi: 写作 – 审查与编辑，形式分析。Masaya Ogasawara: 写作 – 审查与编辑，调查。Masahiro Takeshima: 写作 – 审查与编辑，资源，调查，资金获取。Yoshiyuki Hirano: 写作 – 审查与编辑，方法论，资金

伦理声明
本研究方案于 2023 年 7 月经千叶大学医院机构审查委员会审查和批准（参考号：K2023001）。已获得参与者书面知情同意以参与本研究。

利益冲突声明
Eiji Shimizu 报告在提交的工作之外，从 AstraZeneca K.K.、小田制药株式会社、大冢制药株式会社、四日市制药 & 公司、武田制药公司和 Viatris Inc. 获得讲座酬金。
Eiji Shimizu 拥有本研究中评估的 dCBT-I 项目（IIIP MED）的版权。
Masahiro Takeshima 从 MSD、Eisai、武田制药、大冢制药、第一三共公司、住友制药、明治制果接收讲座费

数据可用性声明
本研究期间分析的数据集包含临床数据，为了保护参与者的隐私和数据权利，未公开。如需进一步查询，请联系作者。

手稿准备过程中生成式 AI 和 AI 辅助技术声明
在本工作准备期间，作者（Eiji Shimizu）使用了 Gemini (Google) 进行语言润色和提高英文文本的清晰度。使用此工具后，作者审查并编辑了内容（按需），并对已发表文章的内容承担全部责任。

资金来源
这项研究得到了日本医疗研究和发展机构（AMED）的支持，拨款编号 JP23hk0102088。资助者在本研究的设计、数据收集、数据分析和报告方面没有作用。

利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Eiji Shimizu 报告在提交的工作之外与 AstraZeneca K.K.、小田制药株式会社、大冢制药株式会社、四日市制药 & 公司、武田制药公司和 Viatris Inc. 存在关系，包括：演讲和讲座费。Masahiro Takeshima 报告与 MSD、Eisai、武田制药、大冢

致谢
我们感谢千叶大学医院临床试验中心和数据中心的工作人员的支持。我们衷心感谢 Yuki Kagayama 博士对研究方案的协助。我们衷心感谢临床研究协调员 Kaoru Sakuma 和 Yukiko Tadokoro 的协助。我们感谢所有参与本 RCT 的患者。

Eiji Shimizu|Daisuke Sato|Mirai Miyoshi|Haruna Ebisu|Kohei Takahashi|Yosuke Inaba|Yuichi Inoue|Masumi Osao|Masahiro Takeshima|Masaya Ogasawara|Yoshiyuki Hirano|Hideki Hanaoka
认知行为生理学系，千叶大学医学研究生院，日本千叶县中央区稻花 1-8-1, 千叶 260-8670