细胞衰老成为慢性胞内感染的标志和治疗靶点

《Nature Communications》：Cell senescence emerges as a hallmark and therapeutic target of chronic intracellular infection

　　

摘要

细胞内病原体是模拟慢性感染病理生理学的理想候选者，因为它们隐藏在宿主细胞内，并通过重塑细胞命运来避免免疫清除。本研究揭示了细胞内病原体脓肿分枝杆菌（Mab）如何将肺泡巨噬细胞重新编程为衰老状态——这是一种多面表型，其特征为增殖停滞、独特的形态变化、DNA 损伤信号级联激活以及衰老相关分泌表型（SASP）因子的分泌。Mab 诱导的 DNA 损伤成为衰老的主要驱动因素，而 SASP 分泌则充当分子广播器，通过旁分泌信号将继发性衰老传播给邻近的未感染细胞。这种放大衰老的级联波破坏了组织微环境，使其变成一个慢性炎症生态位，从而促进 Mab 的持续存在和免疫逃逸。通过利用慢性感染诱导衰老的证据，我们初步构建了一种治疗策略，其中衰老溶解药物 Navitoclax 选择性清除衰老细胞，并显著降低细菌负荷，效果类似于抗生素。