《Molecular Psychiatry》：Probing the neurochemical mechanisms of rTMS for alcohol use disorder: Results from a randomized, sham-controlled, double-blind, crossover, proton MR Spectroscopy study
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随着对酒精使用障碍（AUD）涉及的神经回路认识的加深，研究人员对开发基于神经回路的治疗工具（包括经颅磁刺激（TMS））用于AUD患者的兴趣日益增加。尽管越来越多的证据支持TMS对AUD的疗效，但目前研究人员正在考虑多种给药方案，且对TMS导致临床改善的神经生物
随着对酒精使用障碍（AUD）涉及的神经回路认识的加深，研究人员对开发基于神经回路的治疗工具（包括经颅磁刺激（TMS））用于AUD患者的兴趣日益增加。尽管越来越多的证据支持TMS对AUD的疗效，但目前研究人员正在考虑多种给药方案，且对TMS导致临床改善的神经生物学机制知之甚少。这项随机、假对照、双盲、交叉研究旨在通过评估单次两个主要TMS方案（每个相对于假刺激）的影响来填补这一空白，即对背外侧前额叶皮质（dlPFC）进行10?Hz TMS和对内侧前额叶皮质（mPFC）进行连续θ爆发刺激（cTBS），使用质子磁共振波谱（MRS）测量未经治疗的AUD患者TMS线圈下方组织中的兴奋性（谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸）和抑制性（GABA）神经代谢物水平。研究人员招募了70名年龄在21-40岁、患有中度至重度AUD的男性和女性，并随机分配他们完成六种实验条件顺序之一，每种顺序包括三次TMS疗程（cTBS、10?Hz TMS、假刺激），分别在三天内进行，每次之后立即进行MRI/MRS。尽管cTBS作用于mPFC与相对较低的兴奋性神经代谢物水平（谷氨酰胺和甘氨酸，谷氨酸有额外混合支持）相关，但10?Hz TMS作用于dlPFC并未显示出这种关联，且两种方案均与GABA水平无关。总之，这些发现表明单次cTBS作用于mPFC引发了线圈下的急性神经化学靶点参与，指出了在进一步优化AUD这一及其他候选靶点中检测神经代谢物的实用性。
**重复经颅磁刺激治疗酒精使用障碍的神经化学机制：质子磁共振波谱研究解读**
**研究背景与问题**
酒精使用障碍（AUD）构成重大公共卫生危机，近年来因COVID-19封锁等因素进一步恶化。仅在美国，过去一年就有约2890万12岁及以上人群符合AUD诊断标准，每年约17.8万人死于酒精相关效应。尽管已有多种药物（如纳曲酮、双硫仑、阿坎酸）和非药物（如认知行为疗法、动机增强、匿名戒酒会）治疗方法，但反应率（约50%）不尽如人意，且药物副作用可能对部分患者构成治疗障碍。因此，亟需更广泛的治疗选择以满足AUD患者未满足的临床需求。
随着对AUD发展与维持中神经回路认识的加深，开发基于神经回路的治疗工具（如经颅磁刺激（TMS））成为新兴方向。TMS已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗难治性抑郁症、强迫症和戒烟，是一种有前景的非侵入性工具。然而，尽管支持TMS对AUD疗效的证据不断积累，目前多种给药方案仍处于评估阶段，且TMS导致临床改善的神经生物学机制知之甚少。特别是，不同刺激方案（如10?Hz高频刺激到背外侧前额叶皮质（dlPFC）与连续θ爆发刺激（cTBS）到内侧前额叶皮质（mPFC））对神经元的直接效应及其下游靶点的影响仍存在争议。
**研究目的**
本研究旨在填补这一空白，通过随机、假对照、双盲、交叉设计，评估单次两种主要TMS方案（10?Hz TMS到dlPFC和cTBS到mPFC，各自相对于假刺激）对未经治疗的AUD患者TMS线圈下方组织内兴奋性（谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸）和抑制性（γ-氨基丁酸，GABA）神经代谢物水平的影响。研究人员假设：cTBS到mPFC将导致兴奋性神经代谢物水平降低和/或抑制性神经代谢物水平升高，而10?Hz TMS到dlPFC将呈现相反模式。
**主要关键技术与方法**
本研究采用随机、假对照、双盲、交叉设计，纳入70名21-40岁、当前中度至重度AUD、过去3个月每周饮酒超过20标准杯且未接受治疗的非治疗寻求者。排除标准包括除AUD或尼古丁使用障碍外的当前DSM-5障碍、当前使用非法药物或精神活性药物、自杀或杀人意念、重大疾病史、头部损伤伴意识丧失>5分钟、MRI禁忌、幽闭恐惧症、妊娠或哺乳。参与者随机分配至六种实验条件顺序之一，每种顺序包含三次TMS疗程（10?Hz TMS到dlPFC、cTBS到mPFC额极、假刺激），分别在三天内进行，每次后立即进行MRI扫描（包括1H-MRS）。TMS使用八字形线圈（MagPro X100），静息运动阈值（rMT）通过非参数算法（PEST）确定。活性dlPFC刺激：F3位置（EEG 10-20系统），60个序列，10?Hz，5秒开，10秒间隔，共3000脉冲，110% rMT。活性mPFC刺激：FP1位置，2个序列，cTBS：120秒，3脉冲爆发以5?Hz呈现，15脉冲/秒，1800脉冲/序列（共3600脉冲），60秒间隔，110% rMT。假刺激使用集成活性假系统，在头皮上放置表面电极。1H-MRS数据使用二维J-分辨波谱序列（2D J-PRESS）在3.0T Siemens MRI扫描仪（Trio或PrismaFit）上采集，体素（18.75 ml）中心对齐至TMS线圈定位标记。代谢物浓度通过ProFit算法定量，校正Cramer-Rao下界（CRLB）和脑脊液（CSF）分数，并以机构单位（I.U.）表示。电场地建模（e-field modeling）用于估计每个靶点的刺激强度。统计分析使用线性混合效应模型，控制MRI扫描仪、访视次数和体素内灰质/脑组织（GM/BM）比率。
**研究结果**
**cTBS到mPFC**：在控制协变量后，cTBS相对于假刺激显著降低了mPFC的谷氨酰胺水平（F=6.90, p=0.011, g=-0.45）和甘氨酸水平（F=4.18, p=0.046, g=-0.22），但未显著影响GABA（F=1.61, p=0.209, g=-0.27）和谷氨酸（F=0.88, p=0.352, g=-0.15）。然而，敏感性分析发现一个边缘显著的交互作用：cTBS与假刺激的谷氨酸差异受TMS至1H-MRS采集时间的影响（F=2.99, p=0.089），即仅在TMS后约60分钟内采集的参与者中，cTBS才与较低的谷氨酸水平相关。
**10?Hz TMS到dlPFC**：在控制协变量后，10?Hz TMS相对于假刺激未显著影响dlPFC的谷氨酸（F=0.27, p=0.607）、谷氨酰胺（F=0.02, p=0.903）、甘氨酸（F=0.04, p=0.844）或GABA（F=0.05, p=0.821）水平。敏感性分析未发现显著交互作用。
**电场地分析**：dlPFC（F3）的平均电场强度为75.94±13.31 V/m，高于mPFC（FP1）的56.74±10.90 V/m，但电场差异不能解释位点特异性神经代谢物结果。
**讨论与结论**
本研究首次尝试量化单次TMS对AUD患者神经化学的急性效应。结果表明，单次cTBS到mPFC可降低线圈下兴奋性神经代谢物水平（谷氨酰胺和甘氨酸，谷氨酸有混合支持），但10?Hz TMS到dlPFC未发现类似效应。这提示cTBS到mPFC可能通过急性降低mPFC兴奋性发挥靶点参与作用，而10?Hz TMS到dlPFC在单次剂量下未显示神经化学靶点参与。值得注意的是，两种方案均未改变GABA水平。
研究结论部分指出：这些发现证明了单次cTBS到mPFC在AUD患者中引发了线圈下的急性神经化学靶点参与，而dlPFC刺激未显示类似效应。未来需进行多疗程研究和更长随访期，以系统评估TMS对治疗寻求AUD患者神经化学和饮酒行为的机制及临床效应。研究局限性包括：cTBS剂量（3600脉冲）为常规单次剂量（600脉冲）的2-6倍，而10?Hz TMS（3000脉冲）为常规剂量，可能影响直接比较；单次设计无法推断持久神经调节变化和临床疗效；1H-MRS数据在酒精线索任务后采集，可能影响普遍性；样本相对年轻且非治疗寻求者；单一体素技术限制了对两个脑区的同步数据采集；部分数据因质量原因不可分析；电场差异未解释结果，但提示个体化刺激需考虑皮质位点差异。
