综述：营养–睡眠–昼夜节律轴在年龄相关神经退行性变中的作用：细胞机制、代谢功能障碍与神经保护性干预

《Ageing Research Reviews》：The Nutrition–Sleep–Circadian Axis in Age-Related Neurodegeneration: Cellular Mechanisms, Metabolic Dysfunction, and Neuroprotective Interventions

　　

高龄伴随着进行性代谢、营养、线粒体及神经免疫失调，这可能增加阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病的易感性，凸显了识别影响疾病发生与进展的可调控机制的必要性。越来越多证据表明，营养、睡眠和昼夜节律作为一个相互关联的生物学网络，调节代谢稳态、线粒体功能、神经炎症、氧化应激、蛋白质稳态和神经元韧性。这一整合轴的破坏通过损害类淋巴清除、改变蛋白质聚集、昼夜节律失调、肠–脑轴功能障碍和代谢失衡，加速年龄相关性神经退行性变。尽管这些因素传统上被独立研究，但近期研究揭示了连接营养状态、睡眠结构、昼夜节律调控和细胞衰老过程的广泛机制性串扰。本综述综合了近期实验、临床、流行病学和转化医学证据，阐述营养–睡眠–昼夜节律轴功能障碍如何促进AD和PD的发病机制。重点强调涉及线粒体功能障碍、氧化损伤、神经免疫激活、时钟基因调控、蛋白质清除受损和肠道微生物群相互作用的分子通路，这些通路共同驱动神经退行性进展。研究人员进一步评估了新兴干预措施，包括时间营养学、地中海式饮食模式、限时进食、基于光的昼夜节律疗法以及同时靶向多种衰老相关机制的生活方式策略。最后，研究人员讨论了当前的知识空白、方法学局限以及将营养、昼夜节律和代谢方法整合到健康脑衰老的精准策略中的未来研究重点。总而言之，现有证据支持营养–睡眠–昼夜节律轴作为生物衰老的核心调节因子，并作为延缓神经退行性变、保护认知功能和改善健康寿命的有前景的治疗靶点。

1. 引言
神经退行性疾病(NDDs)如AD和PD具有复杂多因素病因，且睡眠紊乱、昼夜节律失调和饮食因素与疾病各阶段病理过程相互作用。昼夜节律由内源性约24小时振荡系统调控，影响睡眠–觉醒、代谢、认知和免疫。临床和实验研究提示昼夜节律与睡眠障碍既可能促进神经退行性变，也可能是其后果，形成自我强化环路。饮食方面，地中海式饮食等模式与AD和PD风险相关，但因果性和机制整合尚不明确。既往研究多独立探究各因素，缺乏将它们纳入统一生物学框架的整合视角。

2. 睡眠与昼夜节律功能障碍作为神经退行性变的早期决定因素
睡眠和昼夜节律紊乱在AD和PD病理生理中具有早期、机制相关且表型多样的特征。AD方面，客观体动记录研究显示，过度日间午睡与阿尔茨海默痴呆风险存在双向关联，且独立于夜间睡眠质量、合并症和APOE ε4状态。非快速眼动(NREM)睡眠微结构分析表明，慢振荡–θ爆发耦合和慢振荡–纺锤波耦合的精度随认知障碍进展而下降，并与淀粉样蛋白、tau病理及海马–皮质网络功能障碍相关。急性睡眠剥夺可抑制小鼠去甲肾上腺素振荡，损害类淋巴清除并促进Aβ₄₂累积，提示睡眠在蛋白清除中的早期作用。失眠症状与默认网络、突显网络和中央执行网络的功能连接改变相关，且随疾病阶段由亢进转向减退。不同AD临床表型显示不同睡眠损害模式：遗忘型以N3慢波睡眠减少为主，非典型型以快速眼动(REM)睡眠损害为主，反映选择性神经解剖易感性。在PD中，早期即可出现睡眠碎片化、自主神经和心血管节律异常；α-突触核蛋白通过miR-155介导BMAL1 mRNA不稳定，破坏昼夜节律；黑视素视网膜神经节细胞功能障碍可导致光信号输入异常和睡眠–觉醒失调。

3. 睡眠表型与疾病进展
在PD中，可能的快速眼动睡眠行为障碍(pRBD)是认知衰退和痴呆转化的最强预测因素，且与脑脊液Aβ₄₂下降相关；白天过度嗜睡(EDS)和失眠则具有选择性认知影响。RBD的存在而非出现时间决定神经退行性变轨迹：RBD相关PD呈现从蓝斑(LC)和黑质(SN)起始的脑干向上扩散模式，而非RBD型PD呈现边缘系统优先受累模式。LC变性虽见于PD和特发性震颤(ET)，但与整体睡眠质量无显著相关，提示睡眠障碍源于分布式网络而非单一核团。方法学上，PD睡眠分期在常规评分下可靠性不足，共识性视频多导睡眠监测可提高一致性；主观与客观睡眠测量相关性差，提示需多模态评估。昼夜节律干预方面，明亮光线治疗(BLT)可改善PD患者睡眠质量，并与外周时钟基因相位延迟相关；动物实验显示多巴胺能刺激可损害视交叉上核(SCN)振荡。睡眠和昼夜节律紊乱还与抑郁严重度相关，睡眠质量差和睡眠时相延迟是抑郁的主要预测因素。AD方面，限时进食(TRF)可改善睡眠、恢复昼夜节律转录、减少淀粉样蛋白沉积并增强Aβ₄₂清除。PD患者还表现出对甜食的偏好增加，可能与奖赏系统多巴胺能失调有关。AD患者营养不良与步态恶化和疾病严重度相关，提示营养状态是功能性衰退的调节因素。

4. 膳食因素与睡眠–昼夜节律–代谢轴
AD方面，前瞻性队列显示适量鸡蛋摄入与AD风险降低相关，约39%的保护效应由膳食胆碱介导，并伴随脑内淀粉样斑块和神经原纤维缠结减少。生物活性化合物天竺葵素摄入与较低淀粉样蛋白负荷和磷酸化tau缠结相关，且主要见于APOE ε4非携带者。长期队列显示高糖摄入增加AD风险，乳糖关联最强；孟德尔随机化研究支持总脂肪和饱和脂肪摄入与晚发型AD存在因果关联，而多不饱和脂肪无显著关联。PD方面，患者饮食质量较差，高糖和反式脂肪摄入增加，且与便秘、嗅觉减退等非运动症状及多巴胺激动剂使用相关。超加工食品摄入与PD前驱期特征、发病率和特异性死亡率呈剂量–反应关系。乳制品来源的钙摄入与PD风险增加相关，尤其在男性和曾吸烟者中；孟德尔随机化分析提示特定食物如马苏里拉奶酪可能与PD风险相关，但效应量异常大需谨慎解读。人群营养分析显示蛋白质、纤维、维生素E和铜摄入不足与PD患病率相关，但可能更多反映疾病相关的饮食行为改变而非因果因素。

5. 挑战与未来研究方向
当前主要挑战包括：观察性和横断面设计限制因果推断；睡眠评估方法异质性大，主观与客观指标不一致；睡眠、昼夜节律、代谢和饮食领域的机制整合不足；AD和PD内部表型异质性要求亚型化分析；生物标志物缺乏大规模验证；营养流行病学易受混杂和反向因果影响。干预性证据仍有限，BLT和TRF虽有前景，但缺乏高质量随机对照试验。未来需采用纵向、多模态、亚型特异性研究框架，结合多导睡眠监测、体动记录、电生理、影像、生物标志物、代谢组学和微生物组分析，并发展个性化、多维度干预策略。

6. 结论
睡眠生物学、昼夜节律神经科学和营养研究的交叉证据表明，神经退行性变应被视为涉及时间、代谢和行为稳态动态破坏的系统性疾病。AD和PD中睡眠结构、昼夜节律调控和饮食行为通过相互连接的反馈网络影响神经元韧性、蛋白质清除、炎症和网络同步化。未来需超越还原论模型，采用多维度方法理解脑功能、生理、环境和行为之间的复杂相互作用，推动精准预防和干预。