《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》：Emerging molecular mechanism of neuroinflammation in Parkinson's disease: A JAK/STAT and TGFβ/SMAD signaling crosstalk
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摘要神经炎症已成为帕金森病（PD）的一种趋同性病理特征，塑造了其发病和进展。由升高的促炎细胞因子驱动的胶质细胞持续激活，创造了一个自我强化的炎症环境，加速了多巴胺能神经变性。小胶质细胞、星形胶质细胞和 Toll 样受体（TLR）介导的途径汇聚以放大这一反应，将先天免疫激活与慢
摘要
神经炎症已成为帕金森病（PD）的一种趋同性病理特征，塑造了其发病和进展。由升高的促炎细胞因子驱动的胶质细胞持续激活，创造了一个自我强化的炎症环境，加速了多巴胺能神经变性。小胶质细胞、星形胶质细胞和 Toll 样受体（TLR）介导的途径汇聚以放大这一反应，将先天免疫激活与慢性神经毒性联系起来。在转录水平上，JAK/STAT 信号级联通过促进促炎介导物的表达来调控细胞因子驱动的炎症，从而维持免疫激活。相反，TGF-β/SMAD 信号作为关键的负反馈调节机制，通过经典的 SMAD 依赖性信号维持免疫静息和神经稳态。然而，在 PD 中，这种抗炎通路变得受损，减弱了其神经保护作用。新证据表明，过度激活的 JAK/STAT 信号可以抑制 TGF-β/SMAD 活性，建立促炎信号对神经保护限制的病理性主导地位。本综述综合了当前对这些关键通路之间机制相互作用的理解，提出 JAK/STAT 激活与 TGF-β/SMAD 抑制之间的失衡是支配 PD 神经炎症轨迹的关键候选调节界面。揭示这种串扰提供了关于信号层级如何塑造胶质表型和神经变性的新见解，同时突出了旨在恢复免疫平衡以减轻 PD 进展的潜在治疗策略。
引言
对帕金森病（PD）等神经退行性疾病的广泛研究表明，神经炎症不仅作为对神经元损伤的辅助反应发挥支持作用，还积极参与疾病的进展 [1]。小胶质细胞和星形胶质细胞是调节中枢神经系统（CNS）神经元炎症过程的核心。这些胶质细胞的激活状态具有高度异质性，传统上被划分为离散的功能表型，其中 M1 型小胶质细胞和 A1 型星形胶质细胞被认为是神经毒性和促炎的，而 M2 型小胶质细胞和 A2 型星形胶质细胞则是抗炎和神经保护的 [2]。PD 作为一种病因复杂、异质且多因素的疾病，被建议将神经炎症作为核心病理特征 [3]。来自临床前模型和临床研究的有力证据也揭示了 PD 病理生理学中的神经炎症机制 [4]。此外，神经炎症被认为是 PD 中对病理应激的继发性反应，其中一个原因是错误折叠蛋白积累，这是神经变性的常见病理特征，可以潜在地引发炎症级联，进一步放大蛋白聚集和神经元变性 [1]。现有研究表明，神经元分泌的α-突触核蛋白（α-syn）原纤维是强效的小胶质细胞激活剂，引发促炎反应，从而放大与 PD 相关的神经变性 [5]。其次，线粒体产生的活性氧（ROS）可以潜在地破坏线粒体功能，并通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）引起神经炎症 [6]。从变性多巴胺能神经元释放的神经黑色素也能激活小胶质细胞，这进一步增强了 PD 中的神经炎症反应 [7]。第三，研究证明了暴露于 MPTP 等环境毒素会触发 PD 中的神经炎症，这主要是由线粒体复合物 I 抑制引起的，导致慢性小胶质细胞激活和促炎细胞因子及活性物质水平升高 [8]。最新发现进一步证实，毒素驱动的炎症模型对于剖析 PD 中多巴胺能神经变性和神经免疫功能障碍背后的分子信号事件仍然高度相关 [9]。神经细胞和其他物质的激活导致促炎介导物的释放，这再次引发神经变性。这种促炎介导物可以是 IL-6, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10 和 TNFα [10]。过度激活的小胶质细胞和星形胶质细胞通过启动先天免疫反应和协调适应性免疫功能，在神经炎症状态下调节 JAK/STAT 信号通路的活性。这种通路在其他神经退行性疾病中启动和维持神经炎症方面发挥着核心作用 [11]。值得注意的是，JAK-STAT 通路的失调增加了促炎细胞因子信号，扰乱了免疫稳态 [12]。相反，TGF-β/SMAD 信号已被证明具有抗炎功能，通过抑制促炎细胞因子和小胶质细胞激活，从而有助于减轻神经炎症 [13]。然而，该通路效应受到 TGF-β/SMAD 通路负反馈调节因子 SMAD7 的过度表达以及过量促炎细胞因子释放的失调 [14], [15], [16]。有趣的是，IL-6 受体和 STAT3 表达，以及 TGF-β 受体和 SMAD 蛋白，已在黑质多巴胺能神经元中被鉴定出来，从而确立了在该 PD 相关区域存在 JAK/STAT3 和 TGF-β/SMAD 通路 [17], [18]。新兴证据还表明，PD 中的神经炎症信号并非由孤立通路控制，而是由拮抗和合作分子相互作用的复杂网络控制。其中，促炎 JAK/STAT 级联和主要免疫调节性 TGF-β/SMAD 轴代表两个机制极，其平衡似乎对于维持衰老大脑的稳态至关重要。这种平衡的破坏，通过持续的细胞因子暴露、受体动力学改变或转录反馈受损，可能会使胶质反应倾向于慢性、自我传播的炎症状态，从而加速多巴胺能脆弱性。尽管对 PD 中的炎症信号进行了广泛表征，但支配促炎放大和抗炎解决之间平衡的综合调节逻辑仍未完全定义。在此，我们提出了一个概念框架，其中 JAK/STAT 信号通路和 TGF-β/SMAD 信号通路之间的动态相互作用构成了塑造神经炎症轨迹的可调调节轴。这种观点将重点从线性通路激活转向炎症状态的网络级控制。
章节摘要
促炎细胞因子水平升高加速神经炎症并加剧 PD 病理
如前所述，神经炎症是对损伤和疾病的多层次反应。在 PD 中，其慢性性质加速了神经元损伤，通过放大神经变性加速疾病进展 [19]。它被认为是 PD 发病机制的主要驱动因素，来源于中枢神经系统（CNS）中免疫细胞衍生的分子，无论是驻留在脑部还是源于血液 [20]。然而，神经炎症可以是神经元变性的后果，或者相反，
JAK/STAT 信号在驱动神经炎症的促炎细胞因子转录调控中的作用
Janus 激酶 - 信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路是细胞间通讯的关键介导者，介导对 50 多种细胞因子和生长因子反应的信号，包括干扰素（INFs）、白细胞介素（ILs）和激素。由这些信号分子激活会触发广泛的生理和病理过程，如免疫调节、造血、组织修复、炎症和凋亡 [57], [58]。JAK 家族包括四个关键成员：
TGF-β/SMAD 信号通路在帕金森病中的保护性和受损作用
TGF-β 蛋白是信号分子超家族的一部分，有助于保持成人组织的稳定性和正常功能。它们的信号在细胞外通过配体分泌、在细胞外基质中储存以及在信号启动前的激活来调节 [87]。TGF-β 信号支持身体的结构和功能，有助于维持整体健康和稳定性 [88]。TGF-β 信号通路可大致分为两种类型，经典型（SMAD 依赖性）
JAK/STAT 抑制剂的临床和治疗意义
越来越多的靶向 JAK/STAT 信号通路的药物已进入炎症、自身免疫和血液疾病的临床实践。虽然这些药物目前尚未获准用于 PD，但将异常 JAK/STAT 激活与 PD 相关神经炎症联系起来的新兴证据表明其潜在的转化相关性。在这种情况下，临床验证的 JAK 抑制剂可能作为未来研究的候选者，旨在调节不良适应性的
局限性与未来方向
虽然本综述综合了当前对 PD 中神经炎症信号的理解，但应考虑重要的局限性。直接证明 PD 中 JAK/STAT 信号通路与 TGF-β/SMAD 信号通路之间功能串扰的实验证据仍然有限。现有的大多数文献独立研究这些通路，它们之间的相互作用主要是从汇合的观察中推断出来的，而不是通过整合的
结论
PD 日益被认为是一种由神经炎症驱动的神经退行性疾病，其中胶质细胞激活、持续的细胞因子释放和失调的信号汇聚驱动神经元脆弱性。IL-1β, TNF-α 和 IL-6 等促炎介导物水平升高，主要来源于小胶质细胞、星形胶质细胞和 Toll 样受体激活，建立了一个自我强化的炎症环境，加剧了氧化应激、线粒体功能障碍和
CRediT 作者贡献声明
考斯塔夫·普尔卡亚斯塔：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，概念化。 阿布迪普·罗伊：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，概念化。 帕拉布·博塔查里亚：写作 – 审阅与编辑。 阿努普姆·博拉：写作 – 审阅与编辑，概念化。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
我们感谢印度科学与工业研究委员会（CSIR）为 AR 提供高级研究奖学金。
考斯塔夫·普尔卡亚斯塔|阿布迪普·罗伊|帕拉布·博塔查里亚|阿努普姆·博拉
印度阿萨姆邦西查尔 788011 阿萨姆大学生命科学与生物信息学系
