PFAS暴露改变与肝脏代谢相关的肠道微生物群代谢物：一项初步研究

《Environment International》：PFAS exposure alters gut microbiota metabolites associated with hepatic metabolism: a pilot study

　　

PFAS暴露改变与肝脏代谢相关的肠道微生物群代谢物：一项初步研究
• PFAS在体外（in vitro）和体内（in vivo）改变肠道微生物群衍生代谢物。
• 肠道衍生代谢物积极调节肝细胞代谢谱。
• PFAS修饰的肠道代谢物改变脂肪酸β-氧化（fatty acid β-oxidation）和线粒体功能（mitochondrial function）。
• 研究结果将PFAS诱导的微生物群变化与肝病风险联系起来。

论文解读：PFAS暴露通过改变肠道微生物群代谢物影响肝脏代谢

研究背景与问题：人体肠道微生物群在维持代谢稳态中发挥关键作用，其代谢物可广谱调节宿主生理功能。全氟烷基物质（PFAS）作为持久性环境污染物，常见于食品、化妆品和药品中，可直接作用于人体组织，也能改变肠道微生物群的组成和代谢活性。然而，PFAS通过肠道-肝脏轴影响肝脏代谢的具体机制，特别是肠道微生物代谢物改变在其中的中介作用，尚不明确。本研究旨在区分PFAS的直接效应与通过改变肠道微生物代谢物介导的间接效应，为理解PFAS毒性和代谢性疾病风险提供新视角。

研究设计与方法：研究人员采用体外人类结肠发酵模型，使用9名健康供体（包括4名杂食女性、2名素食女性和3名杂食男性，年龄24-38岁）的粪便菌群，在厌氧条件下暴露于由5种常见PFAS（全氟辛烷磺酸PFOS、全氟辛酸PFOA、全氟己烷磺酸PFHxS、全氟壬酸PFNA、全氟癸酸PFDA）组成的混合物，浓度基于人类暴露水平。发酵8小时后，提取纯化发酵液，去除脂多糖（LPS），用于处理人肝细胞系HepaRG。同时，在C57BL/6NTac小鼠中进行PFOA口服暴露实验（0.3 mg/kg体重/天，28天），收集粪便样本。主要技术方法包括：超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UHPLC-qToF-MS）进行非靶向代谢组学和脂质组学分析；靶向亲水相互作用液相色谱-三重四极杆质谱（UHPLC-QqQ-MS）分析极性肠道微生物代谢物；使用线性混合效应模型、主成分分析（PCA）和通路富集分析（Mummichog和GSEA算法）进行统计和通路分析。

研究结果：

3.2 PFAS暴露导致肠道微生物代谢物时间依赖性变化：通过体外结肠发酵模型，研究人员发现PFAS暴露后，粪便代谢物在8小时达到稳定变化。与对照组相比，多个氨基酸及其衍生物、羟基脂肪酸上调，而酰基肉碱、三羧酸（TCA）循环代谢物、核苷酸、维生素衍生物下调。通路分析显示脂肪酸、氨基酸和维生素代谢通路显著改变，包括亚油酸代谢、脂肪酸生物合成、谷氨酸代谢等。

3.3 PFOA暴露改变小鼠粪便代谢组并与通路重叠：小鼠PFOA暴露实验显示，雌性小鼠粪便代谢组发生显著变化，多个酚类代谢物上调，而7,8-二氢蝶酸、柚皮素、肠内酯、肠二醇、雌马酚、组胺和腺嘌呤下调。雄性小鼠变化未通过FDR校正。通路分析表明，在雌性和雄性小鼠中，胆汁酸代谢、脂肪酸代谢（尤其是花生四烯酸和前列腺素代谢）以及类固醇激素代谢紊乱，部分通路与体外结肠模型结果重叠。

3.4 对照结肠提取物改变肝细胞代谢：未暴露PFAS的结肠发酵提取物处理HepaRG细胞后，引起显著的脂质谱变化，包括甘油三酯（TG）、磷脂、神经酰胺（Cer）和鞘磷脂（SM）增加，而酰基肉碱和溶血磷脂酰胆碱（LPC）减少。仅少数变化与提取物中直接检测到的代谢物重叠，提示肠道衍生代谢物通过信号传导而非直接摄取影响肝细胞代谢。

3.5 PFAS改变的肠道微生物代谢物影响肝细胞脂肪酸代谢：将PFAS暴露的结肠提取物与对照提取物（加标PFAS）比较，研究人员发现特异性代谢变化：酰基肉碱（如棕榈酰肉碱、十八碳烯酰肉碱）减少，L-肉碱增加，表明脂肪酸运输和β-氧化受损；胆汁酸（胆酸CA、牛磺鹅去氧胆酸TCDCA、牛磺脱氧胆酸TDCA）和神经酰胺增加。通路分析显示初级胆汁酸生物合成、类固醇激素代谢和花生四烯酸代谢显著改变。这些变化与直接PFAS暴露效应不同，支持肠道微生物介导的机制。

讨论总结：研究人员指出，PFAS暴露通过改变肠道微生物代谢物，影响肝脏脂肪酸β-氧化、胆汁酸和类固醇激素代谢，这些通路与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和心血管代谢疾病密切相关。研究强调了肠道-肝脏轴在PFAS毒性中的中介作用，并建议将这一途径纳入健康风险评估。研究结论翻译：本初步研究的发现表明，PFAS暴露重塑了肠道微生物代谢物谱，并对肝细胞代谢产生下游影响。脂肪酸β-氧化、胆汁酸和类固醇代谢的联合改变揭示了一种可能的肠道微生物介导机制，将PFAS暴露与代谢疾病（包括MASLD）联系起来。这些结果强调了将肠道-肝脏轴通路纳入PFAS及其他持久性环境污染物健康风险评估的必要性。