《Food Bioscience》：Gut Microbiota-Derived Bile Acids as Metabolic Signaling Mediators in Bone Remodeling: Insights into the Gut–Immune–Bone Axis
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摘要近年来，肠道菌群在骨代谢中的作用备受关注，特别是因为微生物代谢物可以影响宿主的免疫和内分泌功能。胆汁酸是宿主衍生的代谢物，经过肠道微生物的广泛修饰。除了在脂质消化中的既定作用外，它们还通过法尼醇 X 受体（FXR）和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1（GPBAR1，通常称为 T
摘要
近年来，肠道菌群在骨代谢中的作用备受关注，特别是因为微生物代谢物可以影响宿主的免疫和内分泌功能。胆汁酸是宿主衍生的代谢物，经过肠道微生物的广泛修饰。除了在脂质消化中的既定作用外，它们还通过法尼醇 X 受体（FXR）和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1（GPBAR1，通常称为 TGR5）作为信号分子发挥作用，从而参与免疫稳态和炎症调节。肠道微生物通过脱结合、7α-脱羟基、氧化和异构化重塑胆汁酸池，改变受体激活和下游效应。胆汁酸可能通过肠 - 免疫 - 骨轴影响骨重塑。通过支持肠道屏障完整性，限制 NF-κB 等炎症通路的过度激活，以及调节 Treg/Th17 平衡和免疫微环境，它们可能影响破骨细胞的形成。胆汁酸信号也通过 FXR/TGR5 相关通路，包括 Wnt/β-catenin、RANKL–RANK 和 cAMP 信号，与成骨细胞和破骨细胞活性联系在一起。在此过程中，免疫调节可能将肠道胆汁酸信号与骨髓微环境和骨骼重塑的变化联系起来。然而，骨骼效应随菌群组成、胆汁酸特征、组织特异性受体活性、剂量和实验模型而变化。本综述总结了微生物胆汁酸转化、免疫调节和骨细胞反应，同时考虑食物和饮食因素如何修饰微生物 - 胆汁酸网络。比较了来自细胞、动物和人类研究的证据，以识别骨质疏松症和炎症性骨疾病中的主要知识差距和转化挑战。
引言
骨是一种代谢活跃的组织。骨重塑由基本多细胞单元（BMU）协调，其中成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收相结合，以维持骨骼稳态（Kitazawa 等，2025）。然而，当这种代谢平衡被打破时，会损害骨的结构和机械强度，导致骨质疏松症等代谢性骨病，进而增加骨折风险并造成巨大的公共卫生负担（Wawrzyniak & Balawender, 2022）。
骨重塑受协调的内分泌、免疫和代谢信号调节。雌激素和甲状旁腺激素等内分泌因素传统上被认为是骨重塑的主要调节因子（Lyu 等，2023）。然而，最近的研究表明，免疫和代谢信号也对骨重塑有重大贡献。尽管已发现众多骨代谢调节因子，但肠道衍生的代谢信号如何通过肠道和循环区室传递从而影响骨重塑的途径仍知之甚少。
近年来，肠 - 骨轴已成为骨健康与疾病研究的重要领域。肠道菌群不仅通过营养吸收影响骨代谢，还通过调节肠道屏障完整性和宿主免疫及内分泌反应来发挥作用（Gu 等，2025）。菌群失调会损害肠道屏障完整性，促进脂多糖等促炎微生物产物移位至循环系统。由此产生的炎症反应可能促进破骨细胞生成并抑制骨形成（Xie 等，2025）。
食物是肠道微生物组成和代谢输出的主要外部决定因素，使肠 - 骨联系具有直接的营养和食品科学基础。与食物相关的研究越来越多地跨越系统层面的决策和宿主层面的生物反应。在更广泛的食物系统层面，数据驱动的方法改善了农业和食物系统的规划和资源配置（Jin & Xu, 2025a, 2025b, 2025c, 2026a, 2026b, 2026c）。在宿主层面，食物的健康效应取决于食物成分如何转化为影响生理的信号。
胆汁酸不仅促进人体脂质的消化，还作为一系列膜和核受体的信号分子发挥作用。两种主要的胆汁酸受体是法尼醇 X 受体（FXR），一种被鹅脱氧胆酸（CDCA）强烈激活的核受体，以及 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1，通常称为 TGR5，它优先被石胆酸（LCA）和脱氧胆酸（DCA）等次级胆汁酸激活。这两种受体存在于免疫细胞中，有助于调节代谢、炎症和免疫反应（Fiorucci 等，2025）。值得注意的是，肠道微生物将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸可以改变其受体活性和下游宿主信号。
最近的研究表明，胆汁酸信号可能影响骨重塑和骨骼稳态。一方面，胆汁酸可能通过调节肠道屏障功能减少炎症（Shi 等，2023）；另一方面，它们可能通过改变免疫细胞分化和骨髓微环境进一步影响骨重塑（T. Xiang 等，2023）。然而，目前对胆汁酸如何影响骨代谢的理解仍集中在单一通路或局部机制上，对肠道、免疫系统和骨组织的整合有限。因此，胆汁酸作为菌群修饰的代谢介质，如何通过肠 - 免疫 - 骨轴调节骨重塑仍未完全定义。
因此，本综述考察了肠道微生物胆汁酸转化和 FXR/TGR5 信号如何与免疫调节和骨细胞反应联系起来。我们特别关注免疫变化在连接肠道胆汁酸信号与骨髓微环境以及成骨细胞和破骨细胞平衡中的作用。还讨论了食物和饮食因素对该网络的可能贡献，并关注微生物和胆汁酸变化是否伴随着可测量的骨骼效应。比较了来自细胞研究、动物模型和人类调查的证据，以澄清目前限制转化的主要差距。与以前主要单独讨论肠 - 骨轴、胆汁酸信号或骨细胞调节的综述不同，本综述将免疫调节作为中间层进行整合，评估了跨实验模型的证据强度，并考虑了基于食物的微生物胆汁酸代谢调节如何转化为骨骼结果。
章节片段
肠道微生物介导的胆汁酸代谢及其信号功能
胆汁酸传统上主要被视为脂质消化和吸收所需的分子。现在它们被确认为参与代谢、免疫和炎症调节的信号介质。肠道微生物转化进一步改变了胆汁酸池的组成和信号特性，使胆汁酸能够作为肠道微生物和宿主生理功能之间的代谢中间体发挥作用（Guzior & Quinn, 2021）。因此，菌群修饰的
通过肠 - 免疫 - 骨轴的胆汁酸介导的骨重塑调节
为了避免将看似合理的机制视为生理因果关系的证明，以下讨论分别考虑体外研究、动物模型和人类研究的证据。当受体依赖性变化在同一实验模型中与骨骼结果相关联时，证据更直接。仅限于肠道或免疫反应的研究被用作支持证据，而未经验证实验测试的与骨重塑提出的联系仍然是 tentative 的。
胆汁酸的药代动力学和生物屏障限制
尽管胆汁酸在肠 - 免疫 - 骨轴中显示出重要的调节潜力，但它们在代谢性骨疾病中的临床转化仍受到复杂的药代动力学特征和多种生物屏障的显著限制。作为内源性代谢物，胆汁酸经历高度动态的肠肝循环和广泛的依赖微生物群的生物转化，导致全身暴露、组织分布和受体激活存在显著变异性（Min
结论与展望
关于肠 - 骨轴的研究拓宽了对骨代谢调节的传统理解。目前的证据表明，骨骼稳态不仅依赖于成骨细胞和破骨细胞之间的局部平衡，还依赖于肠道菌群、免疫状态和代谢信号。肠道微生物通过脱结合、7α-脱羟基、氧化和异构化重塑胆汁酸池，从而改变 FXR 等受体的激活模式
CRediT 作者贡献声明
Lu Zhang: 监督。Yike Sun: 监督。Jingwen Wang: 监督。Yiming He: 监督。Jiale Li: 写作 – 原稿，构思。Peng Du: 写作 – 审查与编辑。Guofang Zhang: 写作 – 审查与编辑。Chun Li: 写作 – 审查与编辑。Libo Liu: 写作 – 审查与编辑，监督
利益冲突声明
作者声明，没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
所有示意图均由作者使用 BioGDP 手动设计、组装和编辑；未使用生成式人工智能工具。选定的图形元素改编自 Servier Medical Art，并在 CC BY 4.0 许可下使用。
Jiale Li|Yiming He|Jingwen Wang|Yike Sun|Lu Zhang|Libo Liu|Chun Li|Guofang Zhang|Peng Du
教育部乳科学重点实验室，东北农业大学食品科学系，中国哈尔滨，150030
