坏死性凋亡激活 NLRP3 炎性小体驱动 T-2 毒素诱导的软骨损伤中的坏死性炎症

《Food and Chemical Toxicology》：Necroptosis Activates NLRP3 Inflammasome to Drive Necroinflammation in T-2 Toxin-induced Cartilage Damage

　　

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  T-2 毒素通过 RIPK3/MLKL 介导的坏死性凋亡诱导软骨细胞死亡
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  坏死性凋亡激活 NLRP3 炎症小体，促进软骨炎症
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  Mlkl^-/- 或 RIPK3 抑制可减少 NLRP3 激活和软骨炎症
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  靶向 RIPK3/MLKL-NLRP3 可减轻 T-2 毒素诱导的软骨坏死性炎症

章节摘要

引言

软骨损伤是许多退行性关节疾病的中心病理特征，通常由机械应力、炎症或环境毒素引发。T-2 毒素是一种源自镰刀菌属的高毒性 A 型单端孢霉烯族真菌毒素。在农业储存和管理不善的地区，它经常污染谷物。值得注意的是，来自 100 多个国家的样本中含有 T-2 毒素，最大含量为 3,051 μg/kg（Gruber-Dorninger 等）

给予 T-2 毒素的小鼠

三周龄雄性 C57BL/6 小鼠被随机分为对照组和 T-2 毒素处理组。所有小鼠在受控条件下（温度 22 ± 2 °C，12 h 光照/黑暗周期，自由获取食物和水）在实验设施中适应 7 天后进行实验。纳入体重为 9-11 g 的小鼠，排除体重较轻或较重的小鼠。所有小鼠均接受标准 AIN-93G 饮食（LAD 3001G，TROPHIC 动物饲料高科有限公司，江苏，

T-2 毒素上调软骨中 RIPK3/MLKL 的表达

为了评估 T-2 毒素如何影响关节软骨病变，我们对毒素处理小鼠的膝关节组织进行了组织病理学检查。H&E 染色显示与对照组相比，软骨细胞死亡大幅增加，主要局限于关节软骨深层，该区域表现出明显的软骨细胞丢失（图 1a，星号）。此外，免疫组织化学分析显示 p-RIPK3 阳性细胞百分比显著升高（图 1b，

讨论

T-2 毒素常见于储存条件恶劣地区的谷物中。因此，流行区个体的饮食暴露会导致多器官的系统性损伤（Janik 等，2021；Li 等，2022b；Zhang 等，2023）。然而，其对生长中个体骨骼和软骨发育的影响尤为严重（Gu 等，2023；Li 等，2016）。例如，人群调查已将此类真菌毒素接触与

ARRIVE 声明

所有动物实验均符合 ARRIVE 指南，并按照 1986 年《英国动物（科学程序）法》及相关指南进行。伦理批准由西安交通大学医学院动物伦理委员会授予（批准号：XJTUAE2023-163）。

参与同意

已获得法定监护人的知情同意。

CRediT 作者贡献声明

Lian Li: 形式分析。Xinhe Zhang: 调查。Yawen Shi: 写作 - 审查与编辑。Yinan Liu: 方法论。Jing Tian: 调查、形式分析、数据整理。Meng Zhang: 写作 - 初稿、调查、资金获取、数据整理、概念化。Jinghong Chen: 写作 - 审查与编辑、项目管理、资金获取、概念化。Chen Chen: 概念化。Xu Zhao: 方法论、形式分析。Xiaoming Zhao: 调查、数据

利益冲突声明

作者声明他们没有任何利益冲突。

伦理批准

涉及人类参与者的研究中所进行的所有程序均遵循 1964 年《赫尔辛基宣言》及其后续修正案或可比伦理标准，并获西安交通大学第二附属医院伦理委员会批准（批准号：2024YS284）。

竞争利益声明

? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这可能影响本文报告的工作。

致谢

本工作得到了 国家自然科学基金 [资助编号：82504545 和 82473748]，陕西省自然科学基础研究计划 [资助编号：2024JC-YBQN-0859]，以及 中央高校 基本科研业务费 [资助编号：xzy012025153] 的支持。

Meng Zhang|Jing Tian|Yinan Liu|Yawen Shi|Xiaoming Zhao|Xinhe Zhang|Xu Zhao|Lian Li|Chen Chen|Jinghong Chen