Nature子刊：IL-26重塑肿瘤免疫景观并促进免疫逃逸

　　

尽管癌细胞是通过表观遗传重塑获得恶性特征的，但免疫来源的炎症因子如何调节结直肠癌细胞的表观遗传特征，目前尚不清楚。

近日，日本顺天堂大学的研究人员发现，耗竭T细胞产生的白细胞介素-26（IL-26）能够重编程癌细胞的表观基因组，进而促进免疫逃避。

这些结果发表在《Nature Communications》杂志上，为癌症免疫治疗领域提供了新见解，并指出了改进未来治疗策略的潜在途径。

第一作者兼通讯作者、顺天堂大学的Takumi Itoh博士表示：“我们发现免疫来源的细胞因子IL-26是一种不寻常的调节剂，它直接作用于癌细胞，触发表观遗传重编程，重塑肿瘤微环境，从而促进免疫逃逸。”

免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗，但许多结直肠肿瘤会产生耐药性。即使在最初有应答的患者中，也有超过一半最终产生了耐药性，这凸显了需要更好地了解肿瘤如何逃避免疫攻击。

尽管慢性炎症被认为与癌症的表观遗传变化有关，但炎症信号如何重编程癌细胞的表观基因组并重塑肿瘤微环境，目前仍不清楚。最新证据表明，炎症细胞因子IL-26参与肿瘤相关炎症，但其在驱动免疫逃逸以及PD-1免疫治疗耐药性中的作用仍不明确。

为此，研究人员开始探究Th17细胞产生的IL-26如何促进结直肠癌对免疫检查点抑制剂产生耐药性。他们结合使用了人类结直肠癌样本的单细胞RNA测序和转录组分析，以及人类IL-26转基因和炎症诱导小鼠模型。

他们还开展了一系列细胞和分子实验，包括免疫荧光、染色质免疫沉淀测序、免疫共沉淀、以及对IL-26、STAT1、BRD4、CXCL的靶向抑制。这些让他们能够从分子到生物体水平追踪IL-26如何影响肿瘤生物学。

研究发现，在耐受PD-1的结直肠肿瘤中，存在大量产生IL-26的CD8+ Th17细胞。与传统细胞因子不同，IL-26可进入肿瘤细胞核，在那里与STAT1相互作用，并招募NF-κB和BRD4等转录调节因子。这激活了一套表观遗传程序，该程序上调了CXCL1、CXCL2、CXCL3和CXCL7的表达，从而吸引具有免疫抑制作用的中性粒细胞。

这些中性粒细胞削弱了抗肿瘤CD8+ T细胞的活性，使肿瘤逃避免疫监视，并降低了抗PD-1治疗的效果。重要的是，在临床前模型中，针对IL-26、BRD4、CXCR2或中性粒细胞的干预，恢复了抗肿瘤免疫并改善了免疫治疗的应答。

总的来说，这些结果表明，IL-26通过将炎症与表观遗传重塑和免疫抑制联系起来，从根本上重塑了肿瘤免疫景观。

Itoh博士指出：“我们发现IL-26是一种罕见的细胞因子，能够诱导癌细胞发生表观遗传变化。IL-26使CXCL趋化因子的表达增加了数千倍。这种效应足以重塑肿瘤微环境，形成炎症状态，从而促进免疫逃避和肿瘤进展。”

这些发现确定IL-26–STAT1–BRD4轴是一种此前从未认识到的机制，将炎症、表观遗传重塑和免疫治疗耐药连接起来，为改善结直肠癌治疗提供了一个有希望的靶点。

除了揭示一种新的免疫逃逸机制外，这些结果还为克服免疫治疗耐药提供了新机会。靶向IL-26或破坏其下游表观遗传程序的治疗策略可阻止中性粒细胞驱动的免疫抑制并恢复有效的抗肿瘤免疫应答，从而对现有的PD-1疗法起到补充作用。

“未来，开发阻断IL-26或防止表观遗传变化的治疗策略可能会提高免疫疗法的有效性，为多种癌症和慢性炎症性疾病带来新的治疗方案，”Itoh博士谈道。