非机制性方法在表征病原体-病原体相互作用中的局限性：一项模拟研究

《PLOS Computational Biology》：The limitations of non-mechanistic methods for characterizing pathogen-pathogen interactions: A simulation study

　　

病原体-病原体相互作用是指感染一种病原体可通过另一种病原体改变个体感染或发病的机会。越来越多的证据表明，相互作用是传染病流行病学中的常见特征。然而，由于传染病传播固有的非线性和随机性，以及混杂因素（例如共同的季节性驱动）的频繁存在，用于刻画相互作用的简单相关性方法可能容易失效。本文开展了一项模拟研究，评估几种更复杂的非机制性方法从时间序列数据推断因果关系的表现：广义加性模型（generalized additive models, GAMs）、格兰杰因果关系（Granger causality）、转移熵（transfer entropy）和收敛交叉映射（convergent cross-mapping, CCM）。具体而言，研究人员使用一个双病原体机制性传播模型，校准为产生类似流感和呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）的暴发动态，生成了具有一系列相互作用强度和持续时间的合成数据集。然后将每种方法应用于所有合成数据集。研究发现，格兰杰因果关系、转移熵和CCM均无法一致地推断数据中是否包含相互作用信号；特别是，这些方法倾向于在未建模相互作用时错误地识别出相互作用（平均灵敏度分别为80.6%、92.1%和72.1%；平均特异度分别为31.0%、33.3%和33.1%）。此外，各方法的点估计与真实相互作用强度之间几乎没有关联。相比之下，GAMs推断相互作用存在与否的准确性高于其他方法（灵敏度=85.2%，特异度=72.5%），并且对较强相互作用一致地给出较大的点估计值。然而，其实用性受到无法评估相互作用不对称性（即病原体A对病原体B的效应是否与B对A的效应相同）的限制。当将这些方法应用于来自香港和加拿大的两个真实世界数据集时，总体表现模式相似。研究人员得出结论：基于暴发数据准确而全面地刻画病原体-病原体相互作用仍然是一个重大挑战。因此，在将任何拟议方法用于得出关于相互作用的结论之前，对其进行严格评估至关重要。

研究背景与问题

病原体-病原体相互作用（pathogen-pathogen interaction）是指感染一种病原体后，改变个体感染或发生另一种病原体所致疾病的风险。这类相互作用可能广泛存在于传染病流行病学中，并影响流感病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）等多种重要人类病原体。然而，相互作用本身具有复杂的属性，包括强度、持续时间、正负方向以及对称或不对称性；同时，传染病传播动态中的非线性、随机性，以及共同季节性驱动等混杂因素，使得基于简单相关或回归的方法难以可靠地表征相互作用。过去研究表明，共感染率、相位差等简单指标均不能可靠反映真实相互作用。尽管拟合机制性传播模型是一种有前景的替代方案，但其计算强度大，且需要充分了解病原体的自然史和传播动态。因此，研究人员对格兰杰因果关系、转移熵、收敛交叉映射（CCM）等已在生态学和神经科学等领域广泛使用的非机制性时间序列因果推断方法进行了系统评估，以判断它们是否能够用于识别和刻画病原体-病原体相互作用。该研究发表于《PLOS Computational Biology》。

关键方法与技术

研究人员使用以流感和呼吸道合胞病毒（RSV）为原型的双病原体SEITRS×SEITRS机制性传播模型，引入共同的季节性驱动以及流感特有的年际免疫丧失波动，并通过负二项观测模型生成十年周病例数据。研究设置了多种相互作用强度与持续时间组合，每种组合生成100个随机数据集。随后将Pearson相关、广义加性模型（GAMs）、格兰杰因果关系、转移熵和CCM应用于所有合成数据；对于允许的方法，分析中控制了季节性和真实世界数据中的绝对湿度。真实世界数据来自香港和加拿大的流感与RSV阳性监测资料。

主要结果

1. 病原体之间的对称相互作用导致流行病动态出现可观察差异