综述：肌萎缩侧索硬化症中神经炎症的时空动态与细胞状态：对分期特异性治疗的意义

《ASN Neuro》：Spatiotemporal Dynamics and Cellular States of Neuroinflammation in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Implications for Stage?Specific Therapeutics

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种具有复杂和异质性发病机制的神经退行性疾病。越来越多的临床前和临床证据表明，神经炎症（neuroinflammation）是ALS病理生理学的重要调节因子，涉及中枢神经系统（CNS）驻留免疫细胞的激活、胶质支持系统的功能障碍、神经血管屏障的破坏以及外周免疫细胞募集的改变。ALS相关神经炎症在时间上是动态的，并在解剖区域和细胞环境之间有所不同。多种动物模型、人类神经影像学和死后组织研究表明，早期阶段相对受调控或代偿性的免疫反应可能在后期逐渐转变为持续性、适应不良且可能具有神经毒性的炎症回路。尽管先前的研究描述了单个免疫细胞群的分期依赖性变化，但一个整合了中枢和外周免疫区室动态变化的统一分期依赖性系统框架仍未充分建立。在本综述中，研究人员提出了一种涵盖ALS进行性发病过程的四阶段概念框架，旨在为分期炎症治疗干预提供理论指导。关键词：肌萎缩侧索硬化症；血脑屏障功能障碍；免疫轨迹；代谢重编程；神经炎症

**引言**
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致死性神经退行性疾病，以上下运动神经元（UMN/LMN）进行性功能障碍为特征，导致肌肉无力和呼吸衰竭。尽管ALS曾被视为由基因突变、蛋白质错误折叠、线粒体功能障碍、核糖核酸（RNA）失调和轴突运输改变驱动的细胞自主性疾病，但近期研究表明神经炎症是ALS的病理标志。多种免疫和胶质细胞，包括活化的小胶质细胞、反应性星形胶质细胞和少突胶质细胞、浸润性淋巴细胞以及功能失调的外周免疫细胞，积极参与ALS相关的神经炎症反应。证据挑战了神经炎症仅为运动神经元（MN）变性的继发性后果的传统观点，提示免疫失调可能促进疾病发生和进展。空间上，中枢神经系统（CNS）炎症广泛但以脊髓为主，运动皮质仅呈轻度免疫反应性；时间上，早期胶质细胞活化和T细胞反应可能起保护作用，随着疾病进展，这些初始保护性反应转向神经毒性炎症，伴随细胞表型改变和促炎细胞因子上调。外周免疫细胞群（如中性粒细胞、CD4⁺ T细胞、NK细胞、单核细胞）的动态变化与疾病进展相关。多种ALS相关基因如C9ORF72、TBK1、OPTN、CYLD直接参与免疫调节，提示炎症异常可能是ALS生物学内在组成部分。现有综述主要按细胞类型或分子通路组织，忽略了时间动态、空间异质性和免疫状态细胞功能转化。为此，研究人员提出一个整合疾病四阶段、解剖区域和细胞状态的多维免疫生物学框架（图1）。当前机制见解主要来自ALS动物模型，特别是SOD1模型，其普遍性需进一步验证。

**ALS的时空免疫病理学框架**
传统临床分期系统（如King's分期和Milano-Torino分期（MiToS））根据解剖扩散和功能衰退分类，依赖于明显临床表现。但分子和细胞病理生理学（包括免疫失调）在症状出现前数月到数年即已开始，如生物标志物轨迹和症状前突变携带者的神经病理学研究所示。基于脑脊液和影像学进展，研究人员提出一个整合时间轨迹、解剖区域和细胞状态的概念性免疫生物学框架，描述ALS进展中的四个主要炎症阶段：症状前期、早期症状期、进展期和终末期（表1）。该框架源自实验模型纵向研究，并得到人类ALS队列病理、影像和生物标志物证据支持。

**第0阶段——症状前期ALS：免疫启动与早期扰动**
症状前期ALS在临床上缺乏运动症状，但生物学上并非静止。分子和细胞异常开始累积，神经-免疫网络内的代偿反应暂时维持临床功能。例如，C9orf72突变可直接损害免疫细胞，在症状出现前破坏基线先天免疫稳态。PET成像显示SOD1G93A小鼠和ALS患者在症状前即出现广泛小胶质细胞活化。分子水平上，症状前SOD1G93A小鼠小胶质细胞表达抗炎细胞因子IL-10增加，并在腰椎脊髓前角选择性上调免疫相关基因。TDP-43模型提示病理蛋白聚集可在疾病临床发作前诱导小胶质细胞、星形胶质细胞和炎症通路的早期激活。外周免疫系统也出现早期改变，包括自然杀伤（NK）细胞计数和表面标志物变化，以及C9orf72缺失导致外周神经系统（PNS）结构性和免疫性扰动，伴CD8⁺ T细胞浸润和MHC-I过表达。此阶段神经炎症主要起监测或代偿作用，从第0阶段向早期症状阶段的过渡可能反映代偿机制逐渐失效。

**第1阶段——早期症状期：受调控但不稳定的神经免疫平衡**
早期症状期以轻微或局灶性运动表现为特征，尚未完全符合明确ALS诊断标准。神经炎症在此阶段发生从代偿向混合状态的质变，保护性和毒性信号程序在同一细胞和回路中共存。诊断时，原发性运动皮质已可检测到¹⁸F-DPA-714摄取增加，提示小胶质细胞活化局限于运动相关脑区。脊髓中，腰髓优先启动Th1促炎性免疫浸润，而颈髓主要引发Th2保护性炎症反应。小胶质细胞从稳态状态（P2ry12⁺/Cx3cr1⁺）向异质性表型过渡，包括疾病相关小胶质细胞（DAM）和RIPK1调控的炎症性小胶质细胞（RRIM）。DAM样状态可能通过增强吞噬能力和TREM2相关抗炎特征发挥神经保护作用。星形胶质细胞表现出谷氨酸转运体EAAT2表达降低，导致慢性兴奋毒性。适应性免疫调节仍基本保留，内源性调节性T细胞（Tregs）增加，通过IL-4表达维持保护性M2小胶质细胞表型。外周免疫改变包括中性粒细胞计数、单核细胞亚群和中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）升高，与疾病进展相关。此阶段免疫炎症平衡部分受调控但日益不稳定。

**第2阶段——进展期：调控丧失、胶质网络重塑与炎症扩散**
进展期患者出现快速进行性无力，上下运动神经元体征并存。调控回路崩溃，炎症反应自我维持。胶质网络重塑：小胶质细胞-星形胶质细胞相互作用驱动进行性MN损伤。小胶质细胞多样化，进入多种致病状态；星形胶质细胞从早期功能不足转变为反应性且毒性增强的表型，伴随GFAP和C3表达上调、EAAT2/GLT-1持续抑制。小胶质细胞释放TNF-α、IL-1α和C1q，驱动星形胶质细胞进入神经毒性A1样状态；星形胶质细胞NF-κB活化驱动小胶质细胞增殖，形成正反馈环。少突胶质细胞功能障碍和轴突-髓鞘单位变性：髓鞘损伤和少突胶质细胞变性产生细胞碎片，激活小胶质细胞，形成脱髓鞘与神经炎症之间的前馈相互作用。T细胞表型转变：Tregs数量和功能下降，效应T细胞向促炎和细胞毒性谱系偏移，如Th1/Th17细胞和CD8⁺ TEMRA细胞增加，产生IFN-γ、TNF-α、IL-17等细胞因子，促进MN变性。自我放大炎症机制：免疫代谢重编程，小胶质细胞从氧化磷酸化（OXPHOS）转向糖酵解，支持持续炎症因子产生；cGAS-STING通路连接基因组应激和先天免疫激活。血脑屏障（BBB）/血脊髓屏障（BSCB）破坏允许外周免疫细胞进入CNS，形成中枢-外周炎症回路。炎症在运动系统网络水平扩散，通过退变轴突、屏障破坏和可溶性介质实现双向通讯。

**第3阶段——终末期：慢性炎症与全身衰竭**
终末期ALS中，持续性神经元损伤、呼吸功能不全、代谢应激和全身并发症与慢性、未充分消退的炎症共存。小胶质细胞和星形胶质细胞维持持续反应状态，稳态能力降低；外周免疫细胞功能严重受损。炎症驱动免疫衰老机制，导致衰老胶质细胞和免疫细胞异常积累，促进慢性炎症级联。专门性促消退脂质介质（SPMs）耗竭，损害神经炎症的主动终止。此阶段免疫状态在纵向人类研究中特征尚不充分。

**ALS分期依赖性神经炎症的治疗意义**
症状前期和早期症状期，神经炎症仍部分受调控，干预应维持调节张力并延缓病理转变，如Treg扩增和低剂量IL-2治疗。进展期，神经炎症具有神经毒性，治疗应靶向维持炎症的病理回路，包括NLRP3炎症小体抑制、NF-κB通路阻断和代谢重编程抑制剂。终末期，治疗目标转向限制炎症毒性和支持全身稳态，包括靶向细胞因子调节、氧化应激和代谢紊乱干预。这些分期适应策略反映了ALS神经炎症并非单一治疗靶点，而是一个随时间演变的过程，需要匹配其动态免疫生物学的干预。

**结论**
ALS神经炎症是一个动态、分期依赖的过程，从受调控的保护性激活演变为自我放大的胶质-免疫回路，最终导致免疫稳态丧失和不可逆的MN丢失。阶段特异性治疗干预需超越广泛免疫抑制。未来ALS免疫治疗试验应采用时间知情和生物学分层设计，使治疗机制与最可能成功的生物学背景相匹配。