《ASN Neuro》：When Powerhouses Fail and Rust Takes Over: Primary Mitochondrial and Lipid Metabolism Failure with Secondary Iron Accumulation and Lipid Peroxidation in Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation
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脑铁积累神经变性病（NBIA）包含一组遗传异质性的罕见运动障碍，其特征为进行性神经变性和选择性基底节铁沉积。近期发现从根本上重塑了对NBIA的理解，表明辅酶A代谢、线粒体生物能量学、脂质重塑、自噬-溶酶体途径和铁死亡（ferroptosis）的缺陷先于并促进继
脑铁积累神经变性病（NBIA）包含一组遗传异质性的罕见运动障碍，其特征为进行性神经变性和选择性基底节铁沉积。近期发现从根本上重塑了对NBIA的理解，表明辅酶A代谢、线粒体生物能量学、脂质重塑、自噬-溶酶体途径和铁死亡（ferroptosis）的缺陷先于并促进继发性铁稳态失调，而非源于铁代谢的原发性异常。本综述整合了近期（2020-2026年）的机制性和转化性证据，涵盖常见和未被充分代表的NBIA亚型，包括泛酸激酶相关性神经变性（pantothenate kinase-associated neurodegeneration）、磷脂酶A2相关性神经变性（phospholipase A2-associated neurodegeneration）、COASY蛋白相关性神经变性（COASY protein-associated neurodegeneration）、线粒体烯酰辅酶A还原酶蛋白相关性神经变性（mitochondrial enoyl-CoA reductase protein-associated neurodegeneration）、线粒体膜蛋白相关性神经变性（mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration）、β-推进器蛋白相关性神经变性（β-propeller protein-associated neurodegeneration）、脂肪酸羟化酶相关性神经变性（fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration）、神经铁蛋白病（neuroferritinopathy）和线粒体DNA相关形式。与以往综述不同，本综合报告将来自患者源性诱导多能干细胞（iPSC）神经元和胶质模型、区室特异性铁定位、先进神经影像生物标志物以及新兴治疗策略的发现整合在一个统一的机制框架内。总体而言，证据支持一个范式：线粒体功能障碍和脂质代谢衰竭启动疾病进展，而铁积累放大氧化损伤和脂质过氧化，从而增加铁死亡细胞死亡和神经元变性，为NBIA中的生物标志物发现、基于机制的疗法开发和精准医学方法提供了更新的基础。
引言
脑铁积累神经变性病（NBIA）是一组遗传和临床异质性的罕见进行性神经变性运动障碍，其共同的神经放射学标志是苍白球（GP）和黑质（SN）内异常铁沉积。目前已鉴定出至少10-15种单基因疾病实体，其中泛酸激酶相关性神经变性（PKAN）、PLA2G6相关性神经变性（PLAN）、线粒体膜蛋白相关性神经变性（MPAN）和β-推进器蛋白相关性神经变性（BPAN）是最常见且特征最明确的亚型。较罕见的、具有机制信息的形式包括COASY蛋白相关性神经变性（CoPAN）、脂肪酸羟化酶相关性神经变性（FAHN）、线粒体烯酰辅酶A还原酶相关性神经变性（MEPAN）、神经铁蛋白病（NFT）以及一种与细胞色素c氧化酶亚基II（MT-CO2）变异相关的线粒体编码形式。尽管铁积累仍是NBIA的统一放射学标志，但积累的机制证据表明，大多数NBIA相关基因并不直接编码铁转运蛋白或铁处理蛋白；相反，致病性变异集中在辅酶A（CoA）生物合成、线粒体生物能量学和铁硫簇组装、膜脂质代谢以及自噬-溶酶体周转上，而继发性铁稳态失调和脂质过氧化驱动的铁死亡（ferroptosis）是神经变性级联反应中的放大事件而非严格意义上的启动事件。本综述通过系统整合近期研究，弥补了这些空白，主要贡献包括：全面覆盖主要和次要NBIA亚型，基于统一通路框架；整合了多个人iPSC来源的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞模型数据；明确界定了ATP13A2相关Kufor-Rakeb综合征（KRS）与核心NBIA疾病组之间的分类关系。
方法学
采用结构化的叙事性综述方法，结合靶向数据库搜索，涵盖PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar，并辅以手动筛选近期综述和原始研究的参考文献列表。关键词包括疾病层面和基因层面的术语，结合布尔运算符。时间窗口为2020年1月至2026年7月。仅纳入英文同行评审文章。排除会议摘要、非同行评审预印本、缺乏遗传学确认的研究以及仅关注NBIA谱系外铁积累障碍的文章。数据按主题分为遗传学与流行病学、辅酶A/线粒体代谢、脂质过氧化/自噬/铁死亡、罕见亚型、人类细胞和iPSC模型、铁定位/神经递质代谢/影像生物标志物以及临床与治疗进展等章节。
NBIA概览、遗传学与流行病学
多项研究提供了NBIA亚型频率、自然史和遗传结构的定量数据。Amini等人分析了122例遗传学确诊的NBIA患者，发现PKAN最为常见，其次为MPAN和KRS；MRI显示PKAN患者存在“虎眼征”。Kolarova等人通过数据库估算，PLAN具有最高的终生风险，其次为PKAN和CoPAN。Bhardwaj等人和Sait等人的印度儿科队列显示PLAN是最常见的亚型，且早期疾病阶段可能缺乏铁沉积。Khan等人报道了一个新的REPS1变异相关NBIA家系。Si等人系统分析了84例脑铁积累障碍患者，发现NBIA基因与其他神经遗传病基因共享生物学通路。Courtois等人报道了一个MT-CO2变异导致的NBIA样表型，强调了mtDNA测序的重要性。
辅酶A与线粒体代谢（PKAN、CoPAN、MEPAN）
在PKAN中，álvarez-Córdoba等人发现PANK2缺陷选择性损害线粒体磷酸泛酰巯基乙胺基蛋白、脂酰化依赖酶、铁硫簇生物合成和复合物I，泛酸治疗可部分纠正这些缺陷。在CoPAN中，Cozzi等人使用患者成纤维细胞和hiPSC来源星形胶质细胞，发现CoA缺乏导致线粒体功能障碍、铁积累和铁死亡特征，星形胶质细胞比成纤维细胞更忠实地再现病理。Di Meo等人构建的神经元特异性Coasy敲除小鼠显示功能性神经元受损先于神经变性。Shao等人利用果蝇模型证明CoA缺乏主要损害线粒体完整性和能量产生。Cavestro等人评估了PPARγ激动剂leriglitazone，可改善运动功能、减轻神经炎症和铁稳态失调。在MEPAN中，Murdock等人构建的Mecr突变小鼠显示线粒体脂肪酸合成缺陷导致脂酰化受损、铁硫簇组装和呼吸链超复合物组装缺陷。Nataraj等人报道了深部脑刺激（DBS）对MEPAN难治性肌张力障碍的疗效。
脂质过氧化、自噬与铁死亡（BPAN）
Suárez-Carrillo等人发现WDR45缺陷导致自噬-溶酶体功能障碍、铁积累、脂褐素样聚集体和线粒体生物能量学受损。Diaw等人进一步证明WDR45功能丧失破坏铁蛋白自噬（ferritinophagy）、线粒体自噬（mitophagy）和铁死亡防御。H. E. Lee等人发现L-丝氨酸可恢复溶酶体功能，减少溶酶体铁和脂质积累，效果优于铁螯合剂。Peng等人鉴定了一个WDR45无义突变，并发现其导致无义介导的mRNA衰变（NMD）和无义相关剪接改变（NASA），同时下调铁稳态相关基因。
PKAN/PLAN以外的亚型：MPAN、神经铁蛋白病与FAHN
Wydrych等人分析MPAN患者成纤维细胞，发现线粒体生物能量学、代谢灵活性、脂质代谢和自噬通量受损。Angelini等人报道了常染色体显性遗传的MPAN，携带C19orf12杂合变异，其细胞内铁积累和自噬异常比隐性MPAN更显著。Krogulec等人生成了MPAN患者hiPSC系。Efendic等人建立了FAHN患者hiPSC来源的神经元-少突胶质细胞共培养模型，发现FA2H缺陷损害髓鞘形成和自噬通量。Moro等人使用神经铁蛋白病患者hiPSC来源星形胶质细胞，证明细胞内铁过载直接驱动星形胶质细胞反应性、衰老和铁死亡。Rohani等人报道了一个FTH1相关神经铁蛋白病家系，扩展了表型谱。
人类细胞模型与iPSC衍生系统
?zata等人建立了首个BPAN患者iPSC来源小胶质细胞模型，发现其呈现应激适应的免疫调节和分泌表型。Tournois等人生成了多个携带不同WDR45变异的BPAN hiPSC系。Tsukiboshi等人利用PARK9/ATP13A2相关帕金森病iPSC来源多巴胺能神经元，通过高通量筛选鉴定出改善自噬-溶酶体功能的化合物。Ripamonti等人利用PKAN hiPSC星形胶质细胞，证明CoA代谢缺陷损害内涵体运输并促进铁过载。Santambrogio等人建立的PKAN hiPSC神经元和星形胶质细胞模型显示，线粒体铁缺乏是继发性胞质铁过载的起始事件，而非铁积累本身；CoA补充和leriglitazone可部分挽救表型。
铁定位、神经递质代谢与影像生物标志物
Erterek等人发现不同ATP13A2变异导致不同程度的细胞内铁积累，细胞铁分析可能比MRI更敏感。Murakami等人机制性地证明ATP13A2缺乏导致溶酶体功能障碍、线粒体铁积累、铁蛋白自噬受损和铁稳态失调。Uygun等人使用定量磁化率成像（QSM）量化NBIA患者区域铁沉积，发现苍白球铁含量显著增加，且存在基因型和表型依赖性差异。Kimura等人对儿童BPAN进行系列MRI，发现SWI和QSM可早期检测铁沉积。Kidokoro等人发现BPAN患儿脑电图（EEG）显示弥漫性持续高幅快活动（HAFA），可作为早期生物标志物。Dubbioso等人使用经颅磁刺激（TMS）发现NBIA患者选择性GABA(B)介导的皮层抑制延长，与Wilson病不同。Leclert等人报道了一个SLC6A1变异患者出现苍白球铁沉积和多巴胺能去神经支配，扩展了NBIA鉴别诊断。
NBIA中铁积累的细胞和亚细胞定位
近年研究从细胞和亚细胞水平解析铁积累的异质性。Erterek等人利用患者成纤维细胞和ICP-MS证明ATP13A2相关疾病存在细胞内铁积累，且突变类型影响程度。Murakami等人使用ATP13A2缺陷细胞模型，发现溶酶体功能障碍伴随线粒体和溶酶体铁积累。Uygun等人和Kimura等人的神经影像学研究分别显示QSM和SWI可检测到苍白球和黑质的区域铁沉积，且铁积累在疾病早期可能不明显。
临床病程与新兴疗法
Pereira等人对PKAN患者进行多靶点营养补充（泛酸、泛硫乙胺、omega-3脂肪酸、维生素E），在体外和24周开放标签试验中观察到细胞和临床改善。Klopstock等人进行的fosmetpantotenate三期试验未达到主要终点。Sharma等人开发的PZ-2891在Pank缺陷小鼠中增加脑CoA水平并改善生存。Villalón García等人使用PLAN患者成纤维细胞和诱导神经元，证明维生素E可减少脂质过氧化、铁积累和线粒体功能障碍。Romano等人长期使用口服铁螯合剂去铁酮（DFP）治疗NBIA患者，观察到苍白球铁显著减少，但临床改善不一致。Reche-López等人报道生物素处理可部分重新激活BPAN细胞中失活X染色体上的野生型WDR45等位基因。
挑战与未来方向
尽管取得了进展，NBIA研究仍面临多项挑战：确定致病事件的时间层级、阐明铁积累的亚细胞定位和化学形式、发展更生理相关的人类细胞模型（如多细胞共培养、类脑器官、微流控芯片）、解决临床和遗传异质性、阐明胶质细胞和神经免疫信号的作用，以及验证有效的疾病修饰疗法。未来研究应整合纵向实验系统、多组学技术、先进影像和定量生物标志物，以构建系统级模型并推动精准医学策略。
结论
NBIA是一组遗传多样但机制趋同的疾病，辅酶A生物合成、线粒体生物能量学、膜脂质重塑、自噬-溶酶体途径和铁死亡的缺陷在明显神经变性前便共同破坏神经元稳态。本综述支持一个新兴疾病模型：线粒体功能障碍和脂质代谢衰竭是原发性致病事件，而异常脑铁积累主要作为氧化应激、脂质过氧化、铁死亡易感性和进行性神经元损伤的次级放大器。整合患者iPSC来源的多种神经细胞类型以及先进影像和组学技术，正在重塑NBIA的机制框架并为治疗发现提供平台。未来的进展将依赖于整合先进人类疾病模型、系统水平分子谱分析、定量影像生物标志物和精准治疗策略。
