当前吸烟及生命历程吸烟、室内环境暴露与早成年期肺功能水平的关联

《Environmental Epidemiology》：Associations of current and life-course smoking and indoor environmental exposures with lung function level in early adulthood

　　

# 背景

肺功能以第1秒用力呼气量（FEV?）表示，在20至30岁时达到峰值。较低的峰值肺功能与日后成年期慢性阻塞性肺疾病（COPD）风险增加相关，但吸烟和室内环境暴露对此峰值的影响尚不明确。

# 方法

利用荷兰PIAMA出生队列858名参与者（平均年龄：25.7岁）的数据，我们研究了吸烟、二手烟（SHS）、潮湿或霉变、毛皮宠物以及燃气烹饪暴露与峰值肺功能之间的关联。暴露数据通过问卷从孕期至早期成年期收集，并利用潜类别增长模型推导出生命周期暴露轨迹。我们使用线性回归评估了与FEV?和用力肺活量（FVC）的关联，并校正了潜在的混杂因素。

# 结果

846名和806名参与者分别拥有支气管扩张前和后的肺量计检测数据。我们发现潮湿或霉变、毛皮宠物、燃气烹饪暴露与肺功能之间无关联。当前吸烟和生命周期主动吸烟与支气管扩张后FEV?及支气管扩张前和后的FVC升高相关[支气管扩张前FVC的回归系数β（毫升）（95%置信区间）：当前（是 vs. 否）175（68, 281），生命周期（经常 vs. 偶尔或无）168（55, 281）]。当前二手烟暴露与支气管扩张后FVC呈正相关。

# 结论

在早期成年期中未发现室内环境暴露与峰值肺功能之间的关联。观察到的与主动吸烟的正相关可能反映了因较高既有肺功能个体选择性吸烟而产生的偏倚，而非真正的生理效应。

---

## 本研究的贡献

本文描述了我们在荷兰PIAMA（哮喘和尘螨过敏的预防与发病）出生队列前瞻性研究中，生命周期暴露轨迹及当前暴露（二手烟、潮湿或霉变、毛皮宠物、燃气烹饪）与早期成年期峰值肺功能水平之间的关系。所研究的任何一种暴露均与早期成年期较低的肺功能水平不相关。从出生到早期成年期的整个时期暴露数据的可获得性和纳入，相较于以往通常仅关注较短暴露期的研究，是我们研究的主要优势。

## 背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球死亡的主要原因之一1，2021年导致350万人死亡2。COPD风险在男性中高于女性1，反映了生物学因素（如气道生长3）和环境因素（如历史上男性吸烟率更高?）的差异。关键危险因素包括烟草烟雾、室内和室外暴露?[如二手烟（SHS）、燃气烹饪?，以及毛皮宠物的过敏原?]。COPD通常在40岁以后诊断?，但约一半的COPD患者在早期成年期已被发现具有较低的峰值肺功能?。肺功能在整个儿童期和青少年期持续增加，并在早期成年期（20至30岁）达到峰值?'1?。由于早期成年期较低的峰值肺功能是日后COPD发展的强烈决定因素，识别低峰值肺功能的决定因素对于预防至关重要。

关于整个生命周期室内空气污染对早期成年期肺功能影响的纵向研究十分稀缺。塔斯马尼亚纵向健康研究将儿童期母亲吸烟与早期成年期低肺功能轨迹相关联11。然而，大多数研究仅关注有限的暴露时期，而非从出生到成年的整个时间跨度。

在Milanzi等人12发现儿童期二手烟暴露与青少年期肺功能较低相关，以及早期生命宠物暴露可能降低肺功能增长的基础上，本研究调查了当前暴露和生命周期暴露于烟草烟雾、二手烟、潮湿或霉变、毛皮宠物及燃气烹饪与峰值肺功能[第1秒用力呼气量（FEV?）和用力肺活量（FVC）]及临床定义的低肺功能在早期成年期的关联。我们假设当前暴露和生命周期暴露均与较低的峰值肺功能相关。

## 方法

### 研究设计与人群

我们使用了荷兰PIAMA（哮喘和尘螨过敏的预防与发病）队列中858名参与者的数据，这些参与者在2021年10月至2024年2月期间参加了最近一次医学检查（平均年龄25岁），以确定生命周期暴露轨迹。PIAMA队列已在其他地方详细描述13。简而言之，基线研究人群由1996年和1997年出生的3963名儿童组成，在荷兰北部、中部和西部地区产前招募。人口学数据、室内暴露、生活方式和健康特征数据通过家长和参与者填写的问卷收集。家长问卷在产前（怀孕期间）和产后（孩子3个月大、1至8岁每年一次，以及11、14和17岁时）进行。参与者本人从11岁到23岁每3年填写一次问卷。本研究中用于评估吸烟和室内暴露的问题子集见补充附录A，https://links.lww.com/EE/A462。肺功能在平均年龄25岁时测量。当前研究人群包括在平均年龄25岁时有肺功能测量数据，且至少有一次调查中包含主动吸烟和二手烟、潮湿或霉变、宠物和/或燃气烹饪暴露数据的参与者。

### 伦理审批与参与同意

本研究遵循《赫尔辛基宣言》开展，并获得了机构审查委员会（METC Utrecht，档案编号NL74439.041.20，METC方案编号20-490/M）的批准。所有参与者的父母或法定监护人以及参与者本人都提供了书面知情同意。

### 肺功能测量

使用EasyOne Pro LAB肺量计（NDD Medical Technologies，瑞士，https://nddmed.com/products/complete-pulmonary-function-machine/easyone-pro-lab/）在平均年龄25岁时，于支气管扩张剂（400微克沙丁胺醇，通过带储雾器的气雾吸入器给药）给药前和15分钟后，通过肺量计测试测量了峰值FEV?和FVC。肺量计测试主要根据美国胸科协会/欧洲呼吸学会推荐标准1?在乌得勒支进行（N = 829），少量在格罗宁根进行（N = 29）。所有流量-体积曲线均由经验丰富的肺功能技术人员审核。每位参与者至少需要完成三次可接受的操作，如果FEV?和FVC的最大值与次大值之间的差异≤200毫升或5%，则从中推导最大FEV?和FVC。主要结局为FEV?和FVC。在858名受试者中，部分人的肺功能测量数据也可在8岁（n = 348）、12岁（n = 543）和16岁（n = 399）时获得，如前所述1?'1?。简而言之，8岁时使用Jaeger Masterscreen气道阻力计（Viasys Healthcare，宾夕法尼亚州Conshohocken）测量肺功能，12岁时使用EasyOne肺量计（Medical Technologies Inc.，瑞士苏黎世），16岁时使用两种设备。

临床低肺功能定义为FEV?低于正常下限（LLN），即参考人群测试结果的第5百分位数[全球肺功能倡议（GLI）参考方程]1?。

### 暴露评估

#### 主动吸烟

主动吸烟信息从11岁至23岁收集，主动吸烟定义为每周吸烟至少一次（是/否）。

#### 二手烟暴露

二手烟暴露从孕期至23岁评估。孕期二手烟定义为母亲在怀孕前4周内吸烟。从3个月至23岁，二手烟暴露定义为参与者家中有人每周吸烟至少一次（是/否）。

#### 潮湿或霉变暴露

潮湿或霉变暴露信息从3个月至23岁收集。仅限于参与者预期花费大部分时间的房间：客厅和参与者卧室。我们使用了以下问题："过去12个月内，您是否看到天花板或墙壁上有潮湿痕迹或霉菌？"将潮湿或霉变暴露二分类为是（客厅和/或参与者卧室回答"是"）和否（客厅和参与者卧室均回答"否"）。

#### 毛皮宠物暴露

毛皮宠物暴露从孕期至23岁可获取，使用问题"您是否养有狗/猫/啮齿动物在室内？"（是/否）。猫和狗暴露也分别评估，因为猫和狗与肺功能的关系可能不同1?。

#### 燃气烹饪

燃气烹饪使用（是/否）从3个月至23岁评估。如果在某份问卷中缺少燃气烹饪信息，且该参与者在本次问卷与上次或下次问卷之间未搬迁，则分别向前或向后填充上次或下次问卷的数值。

### 潜在协变量

图S1，https://links.lww.com/EE/A462，展示了一个有向无环图，说明通过相关文献审查确定的潜在协变量，以及它们与主动吸烟、室内暴露和肺功能关系的假设。性别（出生时）、年龄、身高和父母出生国家[荷兰（是/否）]作为肺功能的预测因子纳入最小校正模型1?。以下其他因素被先验考虑为额外校正模型中的潜在混杂因素：肺量计检测前3周内的自报呼吸道感染（因为这可能影响肺功能12），父母过敏（定义为以下任一条件为阳性：父母之一曾患有哮喘、对屋尘、尘螨或宠物过敏，或有花粉症）（因为这可能与参与者的过敏及暴露（回避）相关1?'2?），以及父母和参与者的最高学历（作为社会经济地位指标21）。父母学历定义为父母任一方报告的最高学历。参与者学历定义为已完成的最高学历（非学生）或当前学历（学生）。根据荷兰统计局（Centraal Bureau voor de Statistiek）分类22，学历分为"低"、"中"和"高"。

### 缺失值插补

父母出生国家的缺失值以最常见值进行插补。如果一方父母学历缺失，则使用另一方父母的学历。如果双方父母学历均缺失，则以最常见值进行插补。

对于所有年龄，使用R 4.4.023中的mice包2?（版本3.16.0），使用默认设置对一份或多份调查中主动吸烟以及二手烟、潮湿或霉变、宠物和燃气烹饪暴露的缺失值进行插补。创建五个插补数据集，并使用Rubin规则2?合并统计分析结果。

### 统计分析

研究人群特征基于未插补数据计算，分类变量以总观测数的百分比表示，连续变量以均值±标准差（SD）表示。

当前暴露基于23岁时进行的调查定义。我们分析了单暴露模型，也包括所有五种暴露（主动吸烟、二手烟、潮湿或霉变、宠物和燃气烹饪）的多暴露模型。多暴露模型中的潜在多重共线性问题通过室内暴露间的相关和方差膨胀因子进行评估。

我们使用潜类别增长模型（LCGM）通过纵向暴露轨迹2?对主动吸烟、二手烟、潮湿或霉变、宠物和燃气烹饪的生命周期暴露进行表征。LCGM在R 4.3.223中使用lcmm包2?（版本2.0.2）实现。我们考虑了1至6个类别（轨迹）的线性、二次和三次模型。为避免在估计多类别模型参数时收敛到局部最优解，我们从相同阶数的一类别模型参数估计的渐近分布中随机生成1500组初始参数值。最终模型中阶数和类别数的选择基于贝叶斯信息准则以及所有组的类别归属概率>4%。LCGM为每条轨迹生成后验类别概率（0至1之间），这些概率作为连续自变量纳入统计分析，其中一条轨迹作为参照。所有858名在平均年龄25岁时参加医学检查的受试者均纳入LCGM分析。表S1，https://links.lww.com/EE/A462，列出了不同暴露缺失值在各次调查中占的百分比。

轨迹基于插补数据。我们进行了最小调整和进一步调整的线性回归分析，以评估当前暴露和生命全程暴露轨迹与平均25岁时FEV1和FVC之间的关联。我们还使用逻辑回归模型研究了当前暴露和生命全程暴露轨迹与临床定义的低肺功能（有/无）之间的关联。由于LLN的计算已经考虑了性别、年龄、身高和父母出生地，17我们在回归模型中不再对这些协变量进行调整，仅对所有先前提到的混杂因素进行进一步调整。统计分析使用R 4.4.0版23在0.05的显著性水平下进行。

按性别进行效应修饰

由于已有研究发现COPD的发展存在性别差异，28我们在模型中纳入暴露与性别之间的交互项，检验了暴露—性别交互作用，并对所有暴露因素按性别进行了分层分析。

敏感性分析

为探讨哮喘患者（或其父母）避免吸烟和室内暴露是否会扭曲暴露与平均25岁时FEV1和FVC之间的关联，我们在排除平均25岁时患哮喘的参与者后重复了支气管扩张前的分析。我们还重复了排除生命前4年患哮喘的参与者的分析，以及排除父母患哮喘的参与者的分析。为评估肺功能较低的参与者是否不太可能开始吸烟，我们比较了当前吸烟者和从不吸烟者在平均25岁时的肺功能。我们还比较了研究样本中8岁、12岁和16岁时可用的肺功能测量值，对比了到23岁时开始吸烟和未开始吸烟的参与者。

结果

人群特征

858名参与者中，846人和806人分别通过了质量控制并获得支气管扩张前后的测量数据。各分析的参与者数量的流程图见图S2，https://links.lww.com/EE/A462。研究人群特征和肺功能测量值的汇总统计见表1。64%的参与者至少有一位高学历父母，31%的参与者母亲为特应性，36%的父亲为特应性。由于仅有10名参与者报告了低学历（表1），我们将参与者的"低"和"中"学历合并为一个组。本研究人群的男孩比例较低，特应性父亲和高学历父母的参与者比例高于基线PIAMA队列（表S2，https://links.lww.com/EE/A462）。

表1.研究人群特征（缺失数据插补前）

协变量 | 研究人群轨迹（N=858）^a | 研究人群支气管扩张前（N=846）^a | 研究人群支气管扩张后（N=806）^a
---|---|---|---
FEV1（ml），均值±标准差 | 4,030±784^b | 4,177±809^c |
FVC（ml），均值±标准差 | 4,952±1,041^b | 4,940±1,042^c |
FEV1占预计值百分比，均值±标准差 | 95.9±10.3 | 99.4±9.9 |
FVC占预计值百分比，均值±标准差 | 98.9±10.1 | 98.8±10.2 |
吸入支气管扩张剂后FEV1改善百分比，均值±标准差^d | 3.9±3.9（N=800） |
吸入支气管扩张剂后FVC改善百分比，均值±标准差^d | ?0.2±2.3（N=800） |
FEV1患病率 | 60/846（7.1%） | 20/806（2.5%） |
FVC患病率 | 24/846（2.8%） | 27/806（3.3%） |
哮喘患病率，n/N（%） | 74/858（8.6%） | 74/846（8.7%） | 72/806（8.9%） |
男性，n/N（%） | 343/858（40.0%） | 338/846（40.0%） | 319/806（39.6%） |
父母出生地（荷兰），n/N（%） | 782/844（92.7%） | 770/832（92.5%） | 734/793（92.6%） |
呼吸道感染^e，n/N（%） | 241/858（28.1%） | 239/846（28.3%） | 229/806（28.4%） |
父母过敏，n/N（%） |
母亲过敏 | 269/858（31.4%） | 267/846（31.6%） | 258/806（32.0%） |
父亲过敏 | 304/856（35.5%） | 300/844（35.5%） | 284/804（35.3%） |
父母学历，n/N（%） |
低 | 58/848（6.8%） | 56/836（6.7%） | 55/797（6.9%） |
中 | 247/848（29.1%） | 244/836（29.2%） | 231/797（29.0%） |
高 | 543/848（64.0%） | 536/836（64.1%） | 511/797（64.1%） |
参与者学历，n/N（%） |
低 | 10/849（1.2%） | 10/837（1.2%） | 9/797（1.1%） |
中 | 138/849（16.3%） | 134/837（16.0%） | 129/797（16.2%） |
高 | 701/849（82.6%） | 693/837（82.8%） | 659/797（82.7%） |
年龄（岁），均值±标准差 | 25.7±0.6 | 25.7±0.6 | 25.7±0.6 |
身高（cm），均值±标准差 | 176.9±9.0 | 176.9±9.0 | 176.9±9.0 |

^a某些协变量的N低于研究人群总数，因为存在缺失数据。
^b支气管扩张前FEV1和FVC
^c支气管扩张后FEV1和FVC
^d具有可重复的支气管扩张前后测量的人群（N=800）。
^e过去3周内的呼吸道感染；肺功能测定。

不同年龄的暴露患病率见表S3，https://links.lww.com/EE/A462。生命前3个月，22.3%的参与者暴露于二手烟，9.6%暴露于潮湿或霉菌，42.4%暴露于有毛宠物，83.5%暴露于燃气灶（表S3，https://links.lww.com/EE/A462）。23岁时，4.5%的参与者暴露于二手烟，13.9%暴露于潮湿或霉菌，33.7%暴露于有毛宠物，64.8%暴露于燃气灶（表S3，https://links.lww.com/EE/A462）。平均25岁时支气管扩张前的FEV1和FVC的均值±标准差分别为4,030±784和4,952±1041 ml。

按当前暴露状态的研究特征分布见图S4–S8，https://links.lww.com/EE/A462。

当前暴露与最大FEV1和FVC的关联

最小调整（表S9，https://links.lww.com/EE/A462）和进一步调整（表2）的当前吸烟和室内暴露与支气管扩张前及后FEV1和FVC的关联结果相似。单暴露模型的结果显示，主动吸烟与支气管扩张前及后FVC和支气管扩张后FEV1呈正相关。例如，在进一步调整模型中，主动吸烟（是 vs 否）对支气管扩张前FVC的估计值为175 ml [95%置信区间（CI）：68, 281 ml]（表2）。二手烟暴露与支气管扩张后FVC呈正相关[例如，在进一步调整模型中，二手烟（是 vs 否）对支气管扩张后FVC的估计值为253 ml（95% CI：79, 426 ml）]（表2）。未观察到潮湿或霉菌、宠物和燃气灶暴露与FEV1和FVC之间的显著关联（表2和表S9，https://links.lww.com/EE/A462）。

表2.进一步调整^a的当前主动吸烟和室内暴露与肺功能的关联

暴露（是 vs 否） | FEV1：差异（ml）（95% CI） | | FVC：差异（ml）（95% CI） | |
| | 支气管扩张前（n=846） | 支气管扩张后（n=806） | 支气管扩张前（n=846） | 支气管扩张后（n=806） |
主动吸烟 | **56（?37, 150）** | **112（21, 202）** | **175（68, 281）** | **186（77, 296）** |
二手烟 | 33（?114, 181） | **128（?15, 272）** | 155（?15, 325） | **253（79, 426）** |
潮湿或霉菌 | 13（?75, 100） | 18（?67, 103） | ?20（?120, 80） | ?1（?104, 101） |
有毛宠物（总计） | ?39（?105, 28） | ?26（?91, 39） | ?14（?90, 61） | ?5（?83, 73） |
猫 | ?57（?131, 17） | ?45（?118, 27） | ?9（?96, 78） | 1（?88, 90） |
狗 | ?9（?99, 82） | 5（?83, 93） | 12（?90, 114） | 8（?98, 114） |
燃气灶 | ?17（?80, 47） | ?40（?102, 22） | ?45（?118, 27） | ?62（?137, 13） |

来自单暴露模型的关联结果，表示为暴露与非暴露参与者之间的估计差异（ml）。粗体 = P值<0.05。
^a调整了性别、身高、年龄、父母出生地、父母过敏、过去3周的感冒或呼吸道感染、父母最高学历和参与者最高学历。

多暴露模型的结果与单暴露模型相似，除了燃气灶与支气管扩张后FVC之间的关联在多暴露模型中为负值（表S10，https://links.lww.com/EE/A462）。室内暴露之间的两两相关性适中（主动吸烟-二手烟φ=0.27；主动吸烟-燃气灶φ=0.10；其余均<0.1，表S11，https://links.lww.com/EE/A462），方差膨胀因子<2（表S12，https://links.lww.com/EE/A462），表明共线性不是问题。将多暴露模型与燃气灶和主动吸烟的双暴露模型进行比较，发现在双暴露模型中关联已从非显著变为负值（表S13，https://links.lww.com/EE/A462），提示该关联的估计值可能受到吸烟与燃气灶之间中度相关性的影响。

我们没有单独研究啮齿类动物的关联，因为啮齿类动物暴露的参与者数量不足（参与最近一次医学检查的858名受试者中仅有42名有啮齿类动物暴露）。

当前暴露与临床定义的低肺功能的关联

在846名成功获得支气管扩张前肺功能测量数据的参与者中，60人（7.1%）被确定为临床定义的低肺功能（支气管扩张前FEV1低于LLN）。这与一般人群一致，一般人群中报告有4%–12%的年轻成人从未达到正常最大FEV1。29没有一种暴露与临床低肺功能相关；最小调整（表S14，https://links.lww.com/EE/A462）和进一步调整（表3）的当前吸烟和室内暴露与临床低肺功能的关联结果相似。

表3.当前主动吸烟和室内暴露与临床低肺功能的关联

暴露（是 vs 否） | 临床低肺功能的比值比（95% CI） | |
| | 最小调整^a（n=846） | 进一步调整^b（n=846） |
主动吸烟 | 1.54（0.75, 3.14） | 1.51（0.73, 3.11） |
二手烟 | 2.14（0.80, 5.72） | 2.22（0.82, 6.00） |
潮湿或霉菌 | 1.12（0.54, 2.35） | 1.12（0.53, 2.35） |
有毛宠物（总计） | 1.00（0.56, 1.78） | 1.07（0.59, 1.96） |
猫 | 1.30（0.70, 2.39） | 1.34（0.71, 2.50） |
狗 | 0.53（0.19, 1.43） | 0.57（0.21, 1.58） |
燃气灶 | 1.46（0.80, 2.64） | 1.46（0.80, 2.65） |

来自单暴露模型的关联结果，表示为暴露与非暴露参与者之间的估计比值比。临床低肺功能定义为支气管扩张前FEV1低于正常下限（LLN）。
^a调整了性别、身高、年龄和GLI方程中包含的民族。
^b调整了父母过敏、过去3周的感冒或呼吸道感染、父母最高学历和参与者最高学历。

在846名成功获得支气管扩张前肺功能测量数据的参与者中，仅有24人（2.8%）的支气管扩张前FVC低于LLN。在806名成功获得支气管扩张后肺功能测量数据的参与者中，仅有20人（2.5%）的支气管扩张后FEV1低于LLN。因此，逻辑回归分析仅限于临床低的支气管扩张前FEV1，其患病率足够（7.1%），允许模型收敛。

暴露轨迹

我们识别出主动吸烟的两条暴露轨迹，二手烟和潮湿或霉菌各三条轨迹，有毛宠物暴露六条轨迹，燃气灶五条轨迹（图1）。对于所有暴露因素，均观察到一条贯穿儿童时期暴露概率极低或低的轨迹。此外，除了从11岁开始评估的主动吸烟外，我们还为所有暴露因素识别出一条早期暴露概率中等或高的轨迹。当单独分析猫和狗暴露时，猫暴露识别出五条纵向轨迹，狗暴露识别出四条（图S3，https://links.lww.com/EE/A462）。仅猫暴露观察到一条代表早期高暴露的轨迹；其余轨迹在猫和狗之间相似。各暴露轨迹中参与者特征的分布见表S15–S19，https://links.lww.com/EE/A462。

（图1）开放多媒体模式 主动吸烟和室内暴露的纵向轨迹及轨迹频率。

暴露轨迹与最大FEV1和FVC的关联

最小调整（表S20，https://links.lww.com/EE/A462）和进一步调整（表4）的暴露轨迹与支气管扩张前及后FEV1和FVC的关联结果相似。与偶尔吸烟或从不吸烟轨迹相比，规律吸烟轨迹表现出更高的支气管扩张前及后FVC和更高的支气管扩张后FEV1。例如，在进一步调整模型中，与偶尔吸烟或不吸烟相比，规律吸烟对支气管扩张前FVC的估计值为168 ml（95% CI：55, 281 ml）（表4）。未观察到二手烟、潮湿或霉菌、宠物、猫、狗和燃气灶暴露轨迹与支气管扩张前及后FEV1和FVC之间的关联（表4）。

表4.进一步调整的主动吸烟和室内暴露纵向轨迹与肺功能的关联

暴露 | FEV1：差异（ml）（95% CI） | | FVC：差异（ml）（95% CI） | |
| | 支气管扩张前（n=846） | 支气管扩张后（n=806） | 支气管扩张前（n=846） | 支气管扩张后（n=806） |
主动吸烟 |
规律吸烟 vs 偶尔或不吸烟 | 60（?38, 158） | **101（5, 196）** | **168（55, 281）** | **173（59, 288）** |
二手烟 |
早期中等 vs 极低 | 38（?58, 133） | 36（?57, 129） | 55（?55, 165） | 50（?63, 162） |
儿童期高 vs 极低 | 44（?53, 141） | 49（?47, 146） | 33（?79, 145） | 32（?85, 148） |
潮湿或霉菌 |
持续低 vs 持续极低 | ?4（?107, 99） | ?14（?113, 86） | 3（?113, 118） | 1（?118, 119） |
早期儿童中等 vs 持续极低 | 39（?135, 213） | 32（?141, 204） | 162（?38, 362） | 115（?92, 321） |
有毛宠物（总计） |
儿童中期中等 vs 极低 | 19（?115, 153） | 23（?109, 154） | 0（?155, 155） | 38（?122, 199） |
早期高 vs 极低 | 0（?109, 110） | ?7（?114, 100） | 37（?87, 162） | 19（?109, 147） |
早期和儿童中期高 vs 极低 | ?5（?89, 78） | ?20（?103, 62） | ?9（?106, 88） | ?25（?125, 75） |
儿童中期和后期高 vs 极低 | ?75（?195, 45） | ?79（?199, 40） | ?93（?232, 47） | ?72（?218, 74） |
儿童后期高 vs 极低 | ?17（?142, 107） | 8（?114, 131） | 21（?125, 168） | 35（?115, 185） |
猫 |
早期高 vs 持续极低 | 9（?101, 120） | ?15（?123, 93） | 5（?123, 132） | ?15（?146, 116） |
早期和儿童中期高 vs 持续极低 | 20（?59, 100） | 12（?66, 90） | ?18（?110, 74） | ?22（?117, 72） |
儿童中期和后期高 vs 持续极低 | ?19（?152, 113） | ?21（?152, 110） | ?69（?221, 82） | ?61（?218, 96） |
儿童后期高 vs ... |

持续非常低21（-99，141）1（-115，117）-4（-139，138）12（-130，153）狗
中度儿童期与持续非常低相比-48（-181，85）-25（-156，106）11（-145，167）26（-133，185）
高幼儿期与持续非常低相比-57（-150，36）-61（-152，31）-18（-127，90）-37（-149，75）
高青春期与持续非常低相比-20（-115，75）-16（-110，79）-33（-145，79）-28（-144，89）
燃气烹饪
高生命早期与成年期相比中度成年期-90（-228，48）-90（-225，45）-58（-219，103）-69（-249，111）
高儿童期中度成年期与中度成年期相比-54（-203，96）4（-141，148）0（-171，170）35（-140，209）
高青春期与中度成年期相比-110（-268，48）-85（-246，76）-64（-252，125）-39（-239，162）
非常高儿童期和青春期与中度成年期相比-47（-140，45）-35（-128，58）-5（-114，104）-3（-119，118）
模型已调整性别、身高、年龄、父母出生国家、父母过敏情况、过去3周内是否有感冒或呼吸道感染、父母最高教育程度以及参与者最高教育程度。关联以轨迹间的估计差值（ml）表示。加粗 = P值 < 0.05。

暴露轨迹与临床低肺功能之间的关联
未发现有吸烟和室内暴露的暴露轨迹与临床低肺功能之间存在关联（表S21，https://links.lww.com/EE/A462）。最小调整模型和额外调整模型中暴露轨迹与临床低肺功能的关联相似（表S21，https://links.lww.com/EE/A462）。

性别对效应的修饰作用
未发现性别与当前主动吸烟、二手烟、有毛宠物和燃气烹饪暴露之间存在交互作用（表S22，https://links.lww.com/EE/A462）。对于当前暴露于潮湿或霉菌的情况，与FEV1和FVC的关联均无统计学意义，但其方向因性别而异，男性呈正相关，女性呈负相关（表S22，https://links.lww.com/EE/A462）。

同样，主动吸烟和室内暴露的纵向轨迹与25岁平均年龄时支气管扩张前FEV1和FVC的关联在性别间无差异（表S23，https://links.lww.com/EE/A462）。

敏感性分析
排除23岁时患有哮喘的参与者（n = 74）后的敏感性分析显示，当前和生命过程主动吸烟及室内暴露与支气管扩张前FEV1和FVC的关联未发生变化（表S24和S25，https://links.lww.com/EE/A462）。同样，排除生命最初4年内患有哮喘的参与者（n = 140）后，当前和生命过程主动吸烟及二手烟室内暴露与FEV1和FVC的关联未发生变化（表S26和S27，https://links.lww.com/EE/A462）。排除父母患有哮喘的参与者（n = 139）后，关联结果也保持相似（表S28和S29，https://links.lww.com/EE/A462）。前吸烟者的肺功能与当前吸烟者相似，而从未吸烟者的肺功能低于当前吸烟者（表S30，https://links.lww.com/EE/A462）。对研究样本中8岁、12岁和16岁肺功能数据的额外分析显示，23岁前成为吸烟者的参与者在12岁和16岁时肺功能已经较高，但在8岁时并无此表现（表S31，https://links.lww.com/EE/A462）。

讨论
暴露于潮湿或霉菌、有毛宠物和燃气烹饪与FEV1、FVC或低肺功能均无关联。当前和生命过程吸烟与支气管扩张前和支气管扩张后FVC及支气管扩张后FEV1较高有关，而当前二手烟暴露（但非生命过程二手烟暴露）与支气管扩张后FVC较高有关。

本研究扩展了Milanzi等人12在PIAMA队列中平均年龄12.6岁和16.3岁时开展的早期研究，该研究报告二手烟和潮湿或霉菌与肺功能降低有关，而宠物与肺功能升高有关。本研究在成年早期分析中未观察到青少年期的这些关联。这种差异可能反映了与早期成年期达到最大肺功能相关的肺功能追赶效应30、较大年龄时暴露变异性降低，或选择性保留较健康参与者。排除患有哮喘或父母患有哮喘的参与者的敏感性分析并未显著改变结果，表明选择性保留健康个体不太可能解释关联的消失。我们的分析表明，持续性或当前吸烟与FVC较高有关，且独立于性别和哮喘状态，这表明哮喘患者回避吸烟导致的反向因果关系不太可能解释这些正相关。然而，"健康吸烟者"效应——即症状较少的个体选择性地继续吸烟31——仍然可能。遗憾的是，我们没有获得戒烟或从未开始吸烟的原因信息。

前吸烟者的肺功能与当前吸烟者相似，而从未吸烟者的肺功能低于当前吸烟者（表S27，https://links.lww.com/EE/A462），这加强了肺功能较低的人可能不太可能开始吸烟的假设。此前已有类似发现报道32–34。解释包括吸烟者基线肺功能较高34、吸气导致的肺扩张33，或吸烟状态误报，但FEV1没有相应升高这一情况不支持后者。对我们研究样本中8岁、12岁和16岁肺功能数据的额外分析显示，23岁前成为吸烟者的参与者在12岁和16岁时肺功能已经较高，但在8岁时并无此表现，这支持了如下解释：25岁时肺功能与吸烟之间的正相关可能至少部分反映了由于肺功能较高的个体选择性开始吸烟而产生的偏倚，而非生理效应。吸烟与FVC呈正相关但与FEV1不相关，这可能反映了FEV1和FVC所捕获的生理方面的差异：FEV1主要反映气流受限，而FVC代表肺总量35。

与我们的发现不同，以往研究报告二手烟暴露的年轻成人FEV1和FVC相似或较低36–38。一项研究发现，吸烟父母的青少年FVC较高，但在调整其他二手烟来源后该关联消失39。暴露分类错误是一个潜在问题，但此前在PIAMA中使用家庭尼古丁测量进行的验证支持了自我报告数据的可靠性40,41。

潮湿或霉菌暴露与肺功能无关联，尽管在男性中关联倾向于呈正相关，在女性中倾向于呈负相关。以往针对成人的研究（分别针对年龄≥18岁和21–63岁人群）报告暴露于潮湿或霉菌者FEV1和FVC较低42,43，暴露女性的FEV1下降更快44。多种生理和行为机制可能导致性别特异性模式。男性相比女性肺更大且气道相对肺体积更大45,46，而女性气道高反应性更强47，因此女性可能比男性更易受潮湿或霉菌的影响。行为差异，如女性在室内停留时间更长48，也可能影响暴露于潮湿或霉菌。这些机制可能贡献于性别特异性模式，但由于缺乏统计学显著性，我们的发现应谨慎解读。

对于宠物，我们的发现与Dratva等人49的研究一致，后者未发现生命早期宠物暴露与成人（年龄28–73岁）肺功能之间存在关联。我们的研究将此证据进一步扩展至早期成年期。

与以往成人研究（年龄20–44岁和20–74岁）50,51一致，FEV1与燃气烹饪的负相关（尽管无统计学意义）在女性中强于男性。

Dai等人52的研究显示，43至53岁期间暴露于燃气烹饪的成人，其肺功能下降速度比使用电烹饪的成人更快。相反，一项针对34–35岁成人的队列研究未发现儿童期燃气烹饪与肺功能之间的关联53，这与我们在早期成年期的结果一致。在同一队列中，当前燃气烹饪仅与男性的FEV1呈负相关，而与FVC无关53。在我们的研究中，未发现当前燃气烹饪或生命过程燃气烹饪影响肺功能的证据，这提示潜在的不良影响（如果存在）可能在生命后期才出现。

本研究的优点包括前瞻性队列设计、从妊娠或出生至早期成年期的详细暴露评估以及生命过程轨迹分析。

潜在局限性包括自我报告的暴露数据、选择性失访，以及可能低估成人暴露（因为仅考虑了居住环境）。与原始队列相比，平均年龄25岁时的分析样本中男性较少，且高学历家庭比例较高。由于高学历家庭和参与者通常较少暴露于二手烟、潮湿/霉菌和宠物54,55，这种选择性保留可能降低了暴露变异性，进而降低了统计功效和检测关联的能力。然而，高学历家庭的比例较高在早期分析中也有观察到12，而我们在那些分析中确实观察到了儿童期二手烟和霉菌暴露与青少年肺功能之间的关联。这可能影响我们的发现向普通荷兰人群的推广性。为了评估与前分析相比暴露变异性的差异，我们将本研究的室内暴露轨迹与我们之前青少年研究中至12岁的轨迹进行了比较12。对于二手烟和潮湿或霉菌，我们的研究确定了三种轨迹，而我们之前的研究确定了四种轨迹，这表明我们的样本中暴露变异性较低。然而，我们之前的青少年研究中，所有二手烟轨迹的FEV1均低于"非常低"类别。因此，轨迹数量较少并不能解释当前分析中为何观察到无效应或正效应估计值。对于宠物，我们的研究确定的轨迹数量多于之前青少年研究（六种对五种），因此实际上变异可能略有增加。但即便如此，仍然无法解释之前青少年期的发现在早期成年期未得到重现。上述比较表明选择偏倚和暴露变异性不能解释当前结果与之前结果之间的差异，因此第三个选项——即与早期成年期达到最大肺功能相关的肺功能追赶效应——仍然是一个可能的解释。此外，潜在类别增长模型本质上依赖于研究人群，意味着在其他队列中轨迹可能不同。最后，由于COVID-19大流行导致医疗检查延迟，问卷与医疗检查（包括肺活量检查）之间存在2年的间隔，使得23–25岁期间的暴露未被捕获。这2年的间隔也引入了暴露分类错误的可能性，因为在早期成年期吸烟行为和住房条件可能发生变化。因此，23岁时的"当前"暴露可能无法完全代表肺功能测量时的暴露。如果暴露分类错误是非差异性的（即与肺功能水平无关），这会导致关联的衰减而非产生假阳性。然而，我们无法排除某些感兴趣的暴露（特别是主动吸烟）的分类错误可能是差异性的（例如，肺功能较低的个体更可能戒烟，或肺功能较高的个体更可能开始吸烟），在这种情况下，测量误差导致的偏倚方向尚不明确。对于基于从出生至早期成年期重复测量的终生暴露轨迹，2年的间隔问题不大。缺乏最后2年暴露变化的信息不太可能影响暴露轨迹归属及相应结果。当前暴露和生命过程暴露轨迹结果的一致性表明暴露分类错误并非主要问题。

结论
总之，我们的发现未提示所研究的室内暴露对早期成年期最大肺功能水平有不良影响。主动吸烟者的FVC较高，这可能由肺功能较高的个体选择性开始吸烟而产生的偏倚解释。

利益冲突声明
我们声明以下潜在利益冲突：G.H.K.在提交工作之外获得了荷兰肺基金会、TEVA荷兰公司、VERTEX、欧盟（Horizon资助）、ZON-MW（VICI资助）和荷兰发展基金的资助。其所在机构因讲座和/或咨询获得了AZ、Boehringer Ingelheim、Sanofi和PURE-IMS的报酬。其他作者声明无竞争性利益。

致谢
作者感谢PIAMA参与者对本研究的贡献。我们感谢SURF（www.surf.nl）在使用国家超级计算机Snellius方面提供的支持。