神经系统细胞外基质重塑在慢性疼痛中的作用

《PAIN》：The role of nervous system extracellular matrix remodeling in chronic pain

　　

1. 引言
慢性疼痛仍然是主要的临床挑战，尽管神经元和胶质细胞的不适应性活动的作用已被充分记录，但新兴研究表明，神经系统细胞外基质（ECM）的重塑也调节慢性疼痛。51,68,70,71,76 非神经系统组织中的细胞外基质重塑有助于骨关节炎和椎间盘退变等疼痛疾病。42,53,58 此外，ECM 成分的特定片段可能具有致痛性，38,47 而其他基质成分如高分子量透明质酸则可以减轻疼痛。9,10,23 越来越清楚的是，神经系统区室中的 ECM 重塑也有助于疼痛的发生。在这里，我们将讨论大脑、脊髓（SC）和背根神经节（DRG）的 ECM 组成，以及其重塑如何有助于疼痛。

2. 细胞外基质生物学
ECM 是由大分子组成的网格，ECM 的成分具有组织特异性，赋予其独特的结构、生物力学和生化特性。11,22,59 通常，ECM 是蛋白聚糖、糖胺聚糖（GAGs）、糖蛋白和如纤维状胶原蛋白等纤维蛋白的混合物。30,59 细胞外基质通常由形成支架的透明质酸（HA）骨架组成，8,40 蛋白聚糖（PGs）连接在其上。8 蛋白聚糖根据其连接的 GAGs 进行分类，在神经系统中主要是软骨素硫酸酯（CS）和硫酸乙酰肝素（HS）。22,81 糖蛋白，如纤连蛋白、层粘连蛋白和血小板反应蛋白，参与细胞粘附、基质支架和基底膜结构。27,40,79,85 纤维状胶原蛋白，如 I 型和 II 型，为组织提供抗拉强度和结构支持，59,61 非纤维状胶原蛋白则有助于基底膜和 ECM-细胞相互作用。59 除了提供结构支持外，ECM 还作为信号枢纽，介导细胞间通讯并调节细胞因子等可溶性因子的扩散。11,59

ECM 重塑通过 ECM 合成和 ECM 分解代谢之间平衡的变化而发生。11,78 ECM 分解代谢由蛋白酶介导，包括基质金属蛋白酶（MMPs）和其他蛋白酶家族，它们切割神经系统中的基质成分。11

3. 神经系统细胞外基质的组成和组织
3.1. 大脑
ECM 约占发育中大脑体积的 40%，成年大脑的 20%。49,54,64,67 大脑 ECM 组织成不同的结构，包括神经元周围网（PNNs）、基底膜和间隙基质（表 1，图 1）。神经元周围网是致密的 ECM 结构，通常包围钙结合蛋白阳性（PV+）抑制性中间神经元的神经元胞体和近端树突，并在调节突触可塑性中发挥重要作用。12,13,22,46,64 神经元周围网富含 CSPG 聚集蛋白聚糖，并含有 HA、tenascin-R 和其他 CSPGs。间隙基质分布在整个大脑实质中，由蛋白聚糖、HA、糖蛋白和非纤维状胶原蛋白组成，提供结构支持并促进分子和营养物质的扩散。40,48 基底膜将内皮细胞与 CNS 实质分开，并形成血脑屏障（BBB）的关键成分。12,64 它们含有 IV 型胶原蛋白、糖蛋白和 HSPG perlecan。22,40 基底膜调节营养物质和废物的交换，并限制细胞和生物大分子进入 CNS。40

表 1
大脑、脊髓和背根神经节中的细胞外基质成分。
| | 大脑 | 脊髓 | DRG |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **ECM 体积/丰度** | 成年大脑体积的 20%
发育大脑的 40%
49,54,64,67 | 类似于大脑 | 未量化/了解较少 |
| **主要蛋白聚糖** | 高：CSPGs（聚集蛋白聚糖，短聚集蛋白聚糖，神经聚集蛋白聚糖）
12,15,81
低：HSPGs
16,17 | 高：CSPGs（聚集蛋白聚糖，神经聚集蛋白聚糖，短聚集蛋白聚糖）
24,75
低：HSPGs
17 | 高：HSPGs（类聚糖）
富含小亮氨酸蛋白聚糖（lumican，装饰蛋白，短聚集蛋白聚糖）
21,76
低/缺失：CSPGs（聚集蛋白聚糖，神经聚集蛋白聚糖）
1,57,76 |
| **糖胺聚糖** | 主要为软骨素硫酸酯（CS）
17,49
低硫酸乙酰肝素（HS）
17,49
- CNS 总体 CS:HS = 9:1
17
- PNNs 中 CS:HS = 7:3
16 | 主要为 CS
17,49
低 HS
17,49
- CNS 总体 CS:HS = 9:1
17
- PNNs 中 CS:HS = 7:3
16 | HS 的比例高于 CS
1,21,57,76
与 CNS 独特的 GAG 组成 |
| **纤维状胶原蛋白** | 实质中 I 型和 II 型极低/缺失
局限于脑膜
4,29 | 实质中 I 型和 II 型极低
4,28,80
存在于脑膜和血管周围 | 高：I 型胶原蛋白（Col1a1, Col1a2）
76 |
| **非纤维状胶原蛋白** | IV 型（基底膜）
25,29
XV 型（间隙基质中少量）
32 | IV 型（基底膜）
25,29 | IV 型（神经元 -SGC 单元周围的类基底膜结构）
19,21,84 |
| **糖蛋白** | TSPs
Tenascins (C, R)
Laminin（基底膜）
Fibronectin（基底膜）
2,40,55,56
SPARC, SPARCL1 | TSPs
Tenascins (C, R)
Laminin（基底膜）
Fibronectin（基底膜）
40,55,56 | Fibronectin
76
Laminin-1（类基底膜结构）
19,21,84
Nidogen-1（类基底膜结构）
19,21,84 |
| **透明质酸 (HA)** | 高丰度，形成 ECM 支架
8,22,40
及 PNNs 的成分
12,15,22 | 高丰度，
31
类似于大脑 | 存在，但数量特征不明确 |
| **特异性 ECM 结构** | PNNs:
- 围绕 PV+ 中间神经元
12,15,22,64
- 富含聚集蛋白聚糖，HA, tenascin-R, link proteins
12,15,22
基底膜:
- Collagen IV, XVIII, laminins, fibronectin, nidogen, perlecan
15,22,40
间隙基质:
- 松散分散的 HA, CSPGs, tenascins, link proteins, collagen XV, laminins, fibronectin
22,40,48 | PNNs:
- 在后角第一层围绕脊髓臂旁核投射神经元
39,71
- 成分类似于大脑
基底膜:
- Collagen IV, laminins, nidogens, HSPGs (perlecan, agrin)
6,39
- 血脊髓屏障
20
间隙基质:
- 类似于大脑
39 | 类基底膜结构:
- 包围神经元 -SGC 单元
- Collagen IV, nidogen-1, laminin-1, HSPGs
19,21,84
- 分离单独的神经元 -SGC 对
84 |
| **主要 ECM 产生细胞** | 星形胶质细胞（主要）：HA, tenascins, CSPGs (短聚集蛋白聚糖，Versican, 聚集蛋白聚糖), TSPs
3,65
神经元：tenascin-C, tenascin-R, reelin, CSPGs (短聚集蛋白聚糖，神经聚集蛋白聚糖)
65
少突胶质细胞：CSPGs, tenascin-R
65
BBB 内无成纤维细胞
18,60,74 | 星形胶质细胞：CSPGs (短聚集蛋白聚糖，聚集蛋白聚糖), HA, tenascin-C, TSPs
3,79
神经元：类似于大脑
65
少突胶质细胞：tenascin-C, tenascin-R, 短聚集蛋白聚糖
5
血脊髓屏障内无成纤维细胞
18,60 | 成纤维细胞（主要）：Col1a1, Lum, Bgn, 蛋白聚糖，糖蛋白，胶原蛋白
1,57,76,84
卫星胶质细胞（次要）：Bcan, 胶原蛋白基因
43 |

ACC，前扣带皮层；BBB，血脑屏障；CAG，糖胺聚糖；CCI，慢性压迫损伤；CFA，完全弗氏佐剂；CNS，中枢神经系统；CSPG，硫酸软骨素蛋白聚糖；DRG，背根神经节；HA，透明质酸；HSPG，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖；LTP，长时程增强；mPFC，内侧前额叶皮层；PG，蛋白聚糖；PNN，神经元周围网；PV，钙结合蛋白；SC，脊髓；SGC，卫星胶质细胞；SNI，保留神经损伤；SNL，脊髓神经结扎；SSC，体感皮层；TSP，血小板反应蛋白。

图 1。
大脑、脊髓和背根神经节（DRG）中细胞外基质（ECM）成分的概述。大脑、脊髓和 DRG 中的 ECM 由扩散的间隙基质组成，该基质由透明质酸（HA）、蛋白聚糖、糖蛋白（GPs）、非纤维状胶原蛋白以及 DRG 中的纤维状胶原蛋白组成。还有不同的 ECM 结构，包括神经元周围网（PNN）、将血管与神经组织分开的基底膜，以及 DRG 中特异的神经元 - 卫星胶质细胞（SGC）基底膜。大脑和脊髓 ECM 由神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞合成，而 DRG ECM 主要由成纤维细胞以及 SGC 亚群产生。

在 BBB 内，ECM 成分由星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞合成，3,65 而不是由像成纤维细胞这样的专门基质合成细胞群合成。成纤维细胞在很大程度上被排除在中枢神经系统实质之外，但有助于 BBB 外的脑膜和血管周围间隙的 ECM。18,60,74

3.2. 脊髓
脊髓 ECM 在成分和结构上与大脑相似，具有高水平的 HA、如聚集蛋白聚糖等 CSPGs 以及各种糖蛋白。24,75 神经元周围网包裹脊髓臂旁核投射神经元，主要在后角第一层，其成分类似于大脑 PNNs。39,71 脊髓间隙 ECM 也反映了大脑间隙基质的组成。39 脊髓中的基底膜对血脊髓屏障至关重要，由 IV 型胶原蛋白、层粘连蛋白、nidogen 和 HSPGs 组成。6,31,39 神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞产生脊髓中大部分 ECM 成分。3,79,80

3.3. 背根神经节
与中枢神经系统相比，DRG ECM 的研究较少，但具有独特的成分。1,43,57,76 小鼠和人类的 DRG 均高表达 I 型胶原蛋白，76 而 I 型胶原蛋白在中枢神经系统实质中几乎缺失。45,82 聚集蛋白聚糖是中神经系统中关键的 CSPG，在 DRG 中缺失或表达水平极低，1,57,76 而 DRG ECM 含有 HSPGs（例如，类聚糖）、富含小亮氨酸蛋白聚糖和几种糖蛋白。21,76 不同的 ECM 成分可能会影响生化和生物力学特性，从而可能对疼痛产生下游影响。

DRG 的脑膜、实质和基底膜中的细胞外基质成分不同。神经元 - 卫星胶质细胞（SGC）单元被类基底膜结构包裹，其中含有 IV 型胶原蛋白、nidogen、层粘连蛋白和 HSPGs，19,21,84 该结构分离每个神经元 -SGC 单元，可能具有功能性后果。84 还有证据表明存在一种围绕 DRG 神经元胞体的类 PNN 结构，但其特征仍然知之甚少。66

与中枢神经系统相反，成纤维细胞是 DRG 中主要的 ECM 产生细胞。1,57,63,76,84 成纤维细胞位于血液屏障内的神经元旁边，成纤维细胞合成的 ECM 可以直接与神经元相互作用。此外，卫星胶质细胞的亚群表达 ECM 基因。43

4. 神经系统细胞外基质重塑与疼痛
已发现神经系统中的细胞外基质重塑在疼痛的发生和发展中发挥作用。对神经病理性疼痛模型（保留神经损伤，SNI）和炎症性疼痛模型（完全弗氏佐剂，CFA）小鼠的大脑、脊髓和 DRG 进行常规 RNA 测序，发现 ECM 组织是所有 3 种组织中显著富集的路径，这表明 ECM 重塑是跨组织和疼痛类型的潜在疼痛机制。51

4.1. 大脑
来自神经病性和炎症性疼痛模型的证据表明，大脑 ECM 重塑与疼痛及疼痛相关的认知缺陷有关。

在前扣带皮层（ACC）中，SNI 在 28 天和 56 天后减少层粘连蛋白，这种减少靶向表达 CaMKII 的兴奋性锥体神经元（表 2，图 2）。41 层粘连蛋白减少增加了突触前神经递质释放并使树突棘不稳定，从而增强皮层兴奋性和疼痛敏感性。41 类似地，在复杂性区域疼痛综合征（CRPS）模型中，海马聚集蛋白聚糖和 PV+ 中间神经元周围 PNNs 的丢失破坏了长时程增强并促进机械性过敏和记忆缺陷。70 损伤后 3 周下调 MMP8 可标准化海马 ECM，并在损伤后 7 至 9 周评估时缓解机械性过敏和认知缺陷。70 这些发现表明，保护 ACC 或海马中的 ECM 完整性对于维持正常神经元功能和预防慢性疼痛基础的不良可塑性很重要。

**表 2 疼痛相关细胞外基质重塑跨大脑、脊髓和背根神经节**

| 类别 | 大脑 | 脊髓 | 背根神经节 (DRG) |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **疼痛模型** | 神经病理性：- SNI41,51 | 创伤性：- 胫骨骨折和石膏固定70
炎症性：- CFA44,51 | 神经病理性：- SNI51
- SNL35
- CCI19
炎症性：- 足底内 CFA50,51
化疗：- 紫杉醇72,73
术后：- 足爪切口26,33
人类：- 神经病理性疼痛患者76 |
| **研究区域** | • ACC41
• 海马70
• SSC44
• mPFC44 | • 背角（主要是板层 I）71
• 整个脊髓20,36,52,68,83 | • 神经元 - 卫星胶质细胞单元19,84
• 整个 DRG26,33,35,72,73 |
| **ECM 结构变化** | ACC:↓ 基底膜破坏41
海马:↓ PNNs 破坏70 | SSC/mPFC:↑ PNN 密度（除聚集蛋白聚糖基因表达外）44
↑ 腱生蛋白 -R 的基因表达44
↓ PNN 完整性（小胶质细胞介导的降解）71
↓ 血 - 脊髓屏障完整性20,68 | ↓ 神经元 -SGC 单元周围基底膜破坏19
人类 DRG:神经病理性疼痛患者中 ECM 基因的差异表达76 |
| **ECM 修饰机制** | ACC:- 突触前神经递质释放增加41
- 树突棘不稳定41 | 海马:- PV+ 中间神经元周围 PNNs 减少70
- LTP 破坏70
SSC/mPFC:- PV+ 中间神经元周围 PNN 密度增加44
- 增强对板层 V 锥体神经元的抑制性突触传递44
- 回路超稳定性44
小胶质细胞:- 活性 ECM 降解（吞噬作用）71
- 抑制性中间神经元周围 PNN 拆卸71
- 损伤后 3 天开始71
MMPs:- ECM 的蛋白水解降解，如切割聚集蛋白聚糖、胶原蛋白、GAGs35,37
- 破坏血 - 脊髓屏障68
- 血浆外渗68
- 免疫细胞浸润68
TSP4:- 促进不良突触发生36,52,83
- 增加背角兴奋性36,52,83
SPARCL1/Hevin:- 在炎症性、神经病理性及术后疼痛模型中升高14,34,62,77
- 调节 AMPA 受体的突触运输和 NMDA 受体电流14,34
- 促进背角不良突触发生14,34 | 基底膜破坏:- 神经元 -SGC 单元隔离丧失19,84
- 相邻神经元耦合激活增加84
成纤维细胞:- ECM 合成改变84
- SMOC2 产生减少84
MMPs:- ECM 的蛋白水解降解26,33,35,50,72,73 |
| **结构 ECM 变化的下游效应** | ACC:- 皮层兴奋性增强41
- 情感疼痛处理受损41 | 海马:- 工作记忆受损70
- 认知缺陷70
SSC:- 回路刚性不良44
- 锁定超稳定状态44
- 伤害感受敏化增强44
背角:- 板层 I 脊髓 - 旁脑干投射神经元去抑制71
- 抑制性张力降低71
- 神经元兴奋性增加71
- 向大脑传递疼痛信号增强71
初级传入神经:- 直接调节伤害感受器活性84
- 神经元耦合增加84
- 交叉兴奋增强84 | |
| **疼痛表型** | • 机械性过敏41
• 疼痛相关的焦虑和抑郁41
• 认知障碍41 | • 机械性过敏/异常疼痛71
• 热过敏71
• 疼痛传递增强71 | • 机械性过敏84
• 初级传入神经过度兴奋84 |
| **逆转和保护干预研究** | • 海马中 MMP8 下调:- 恢复机械敏感性70
- 改善记忆70
- 标准化 LTP70
- 增加具有 PNNs 的 PV+ 神经元70 | 保护性：• 小胶质细胞耗竭：防止 PNN 丢失和机械性过敏71
• 破坏小胶质细胞吞噬作用：防止 PNN 降解71
逆转：• MMP8 抑制（基因/药理）：缓解机械性异常疼痛69
• MMP9 抑制：减少早期神经病理性疼痛35
• MMP2 抑制：减少晚期神经病理性疼痛35
• TSP4 阻断/下调/敲除：逆转热和机械性过敏36,52,83
• SPARCL1 敲除/敲低：疼痛行为更快缓解14 | 保护性：• 向 DRG 注射 SMOC2：防止神经元耦合增加84
逆转：• MMP 抑制（广泛或特定）:- 减少疼痛发生和维持35,72,73 |
| **活性 ECM 降解研究** | | SSC:• 软骨素酶 ABC（酶促 PNN 降解）:- 减少机械性过敏44
- 减少热过敏44
- 标准化突触传递44
背角板层 I:• 投射神经元中软骨素酶 ABC 表达:- 抑制性张力降低71
- 板层 I 投射神经元去抑制71
- 机械和热过敏基础的投射神经元兴奋性增加71 | |
| **敲除** | | • Smoc2 敲除：增加机械性过敏84 | |
| **关键见解** | • 区域特异性效应整合以在感觉、情感和认知维度上维持慢性疼痛
• ECM 重塑与疼痛发生和维持相关
• 抑制控制丧失，反应性增强，脊髓作为敏化的中继中心71
• 星形胶质细胞分泌糖蛋白 TSP4 和 SPARCL1/Hevin 升高促进不良突触发生和背角过度兴奋14,34,62,77
• DRG 中 ECM 重塑直接调节伤害感受器活性84
• 基底膜完整性防止促伤害感受耦合84
• 人类神经病理性疼痛患者 DRG 中也发生 ECM 变化76 | | |

ACC，前扣带皮层；BBB，血 - 脑屏障；CAG，糖胺聚糖；CCI，慢性压迫性损伤；CFA，完全弗氏佐剂；CNS，中枢神经系统；CSPG，软骨素硫酸蛋白聚糖；DRG，背根神经节；HA，透明质酸；HSPG，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖；LTP，长时程增强；mPFC，内侧前额叶皮层；PG，蛋白聚糖；PNN，神经元周围网；PV，钙调节蛋白；SC，脊髓；SGC，卫星胶质细胞；SNI，保留神经损伤；SNL，脊神经结扎；SSC，躯体感觉皮层；TSP，血小板反应蛋白。

**图 2.**

**疼痛相关细胞外基质（ECM）重塑概述。** 大脑、脊髓和背根神经节（DRG）中的 ECM 重塑促进疼痛行为、伤害感受器过度兴奋和突触发生。在躯体感觉皮层（SSC）和内侧前额叶皮层（mPFC）中，PV+ 中间神经元周围 PNN 密度增加促进疼痛行为，而前扣带皮层（ACC）和海马中 PNN 的丢失和蛋白聚糖降解导致疼痛行为和皮层兴奋性增强。在脊髓中，蛋白聚糖降解、PNN 丢失以及蛋白聚糖（PGs）血小板反应蛋白 -4（TSP4）和 SPARCL1 表达的增加调节疼痛并促进伤害感受器兴奋性。在 DRG 中，神经元 - 卫星胶质细胞（SGC）基底膜破坏导致伤害感受器活性升高和疼痛行为。在所有 3 个结构中，ECM 降解由蛋白酶介导，大多数研究集中在 MMP2、8 和 9 上。在脊髓中，小胶质细胞在疼痛相关重塑期间吞噬 ECM，而大脑和 DRG 中负责疼痛相关重塑的具体细胞类型仍在确定中。

不良的 ECM 重塑也包括 ECM 的过度积累。在足底注射 CFA 诱导炎症性疼痛后的 3 天和 7 天，躯体感觉皮层中 PV+ 中间神经元周围的神经元周围网密度和腱生蛋白 -R（PNN 的关键组成部分）的基因表达增加。注射 CFA 后 7 天，内侧前额叶皮层中的神经元周围网密度也增加。44 这些大脑区域处理包括疼痛信号在内的触觉信息。PNN 密度增加增强了对板层 V 锥体神经元的抑制性突触传递，可能稳定了维持伤害感受敏化的不良回路。44 用软骨素酶 ABC（一种切割 GAG 的酶）酶解 SSC 中的 PNNs 可逆转 CFA 诱导的疼痛行为，表明 ECM 的过度沉积也有助于慢性疼痛。44

这些发现表明，大脑 ECM 重塑对疼痛相关的神经元可塑性产生了区域特异性效应。ACC 和海马中的细胞外基质丢失使兴奋性突触不稳定，而皮层感觉区域中 ECM 的积累稳定了不良回路。因此，区域特异性的 ECM 重塑有助于疼痛的感觉和认知成分。

**4.2. 脊髓**

在脊髓（SC）中，疼痛相关的 ECM 重塑影响伤害感受信息如何被处理和传递到大脑。SNI 后，小胶质细胞降解背角板层 I 中脊髓 - 旁脑干投射神经元周围的 PNNs。神经元周围网丢失最早发生在 SNI 后 3 天，并至少持续 14 天。71 SNI 后神经元周围网丢失，或通过软骨素酶 ABC 降解 PNN，会降低抑制性张力，去抑制板层 I 投射神经元，并导致兴奋性增强和疼痛行为。通过小胶质细胞耗竭或破坏小胶质细胞吞噬作用保护 PNNs 可减少疼痛行为。71 总之，这些发现表明小胶质细胞介导的脊髓 ECM 破坏在引发和维持神经病理性疼痛中发挥作用。71

脊髓 MMP 活性与疼痛相关的炎症和神经可塑性有关。在脊髓中，MMPs 由小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元产生。35,80 在 CRPS 模型中，脊髓 MMP8 升高，抑制或下调 MMP8 可减少机械性过敏。69 脊神经结扎（SNL）后，升高的微胶质细胞 MMP9 导致疼痛行为发生，而星形胶质细胞中 MMP2 的表达与损伤后第 7 至 21 天疼痛行为的维持有关。35 基质金属蛋白酶还在脊髓损伤（SCI）后破坏血 - 脊髓屏障，导致渗透性升高和免疫细胞浸润至少 28 天。20,68 尽管这些研究没有直接调查 ECM，但升高的 MMP 活性会增加 ECM 降解，表明 MMPs 在脊髓 ECM 重塑中具有多种与疼痛相关的角色。

脊髓星形胶质细胞分泌糖蛋白血小板反应蛋白 -4（TSP4）和 SPARCL1/HEVIN 的增加有助于疼痛机制。TSP4 在 SNL 和 SCI 后至少升高 14 至 28 天，结合并激活 Cavα2δ1，并促进背角回路内的不良突触发生和过度兴奋。36,52,83 阻断、下调或基因灭活 SNL 或 SCI 后的 TSP4 可逆转疼痛行为。36,52,83 SPARCL1 在炎症性、神经病理性及术后疼痛模型的疼痛行为持续时间内增加。14,34,62,77 SPARCL1 的敲除或敲低导致疼痛行为更快缓解。14 SPARCL1 可能通过调节突触形成和增加 AMPA 受体的突触运输以及增强 NMDA 受体电流来调节疼痛。14,34

脊髓中的细胞外基质重塑，包括 PNNs 丢失、蛋白酶活性升高和糖蛋白对突触的调节，汇聚于一个共同结果：抑制性控制的进行性丧失和兴奋性增强。在背角中，ECM 重塑是有助于敏化和疼痛发展的潜在机制。

**4.3. 背根神经节**

新兴证据表明，DRG 的 ECM 在小鼠疼痛模型和人类慢性疼痛中发生重塑。批量 RNA 测序确定 ECM 组织是在神经病理性炎症疼痛模型中 DRG 中最显著差异调控的通路。51 类似地，ECM 基因在人类神经病理性疼痛患者的 DRG 中差异表达。76

关于 ECM 重塑在 DRG 中机械作用的最有说服力的证据来自研究神经元细胞体 -SGC 单元周围基底膜的研究。大鼠的慢性压迫性损伤和 SNL 通过减少层粘连蛋白 -1、巢蛋白 -1 和胶原蛋白 IV 来破坏基底膜，损伤后至少持续 14 天。19 在小鼠中，DRG 成纤维细胞表达的 Smoc2 的基因缺失或敲低也会破坏神经元 -SGC 基底膜并引起机械性过敏。84 足底内注射 CFA 诱导的外周炎症在 3 天后降低 SMOC2 水平并破坏神经元 -SGC 基底膜，导致相邻神经元的耦合激活增加和机械性过敏。通过注射 SMOC2 可逆转神经元放电增加和机械性过敏。84 这些发现表明，完整的 ECM 可防止相邻 DRG 神经元的激活，并表明 DRG ECM 直接调节伤害感受器活性。

蛋白水解 ECM 重塑也发生在 DRG 中。MMP2 和 MMP9 的活性、蛋白水平和基因表达在神经病理性、35,72,73 术后26,33 和炎症性疼痛模型50 中的 L4-L6 DRG 中升高。据报道 MMP2 和 MMP9 由 DRG 神经元表达，26,35 且 MMP2 也由 SGCs 表达。35,73 此外，单细胞 RNA 测序表明成纤维细胞表达 Mmp2 而免疫细胞表达 Mmp9。7 SNL 和足爪切口模型后，检测到 MMP9 升高持续 6 至 24 小时，而检测到 MMP2 升高在 1 天后持续长达 21 天。26,35 与脊髓类似，MMP9 活性与疼痛行为发生有关，而 SNL 后 MMP2 与疼痛行为维持有关。35 然而，足底内 CFA 和紫杉醇处理都导致 MMP9 持续升高，表明基质蛋白酶活性的时机具有背景依赖性。50,72

MMPs 的药理抑制减少了这些模型中的疼痛行为，将 MMP 活性与疼痛行为的发生和维持联系起来。35,72,73 值得注意的是，蛋白酶抑制研究是使用脊髓给药进行的，这可能会影响 DRG 和 SC 中的蛋白酶。尽管这些研究将升高的 MMP 表达和活性与疼痛行为联系起来，但没有任何一项直接调查 DRG 中 MMP 介导的 ECM 降解如何调节疼痛。因此，升高的 MMP 活性可能是 DRG 中疼痛相关 ECM 重塑的基础，但需要进一步的研究来直接将 DRG 蛋白酶活性、ECM 降解和疼痛机制联系起来。

**5. 结论与未来方向**

大脑、脊髓和 DRG 中的细胞外基质重塑发生在炎症性和神经病理性疼痛模型中，并调节疼痛机制。细胞外基质对疼痛的调节具有位置特异性和背景特异性。例如，疼痛与 SCC 和 mPFC 中 PNN 密度增加有关，而其他大脑区域中 PNN 密度减少有关。在脊髓和 DRG 中，研究主要集中在 ECM 结构如 PNNs 的丢失和脊髓中 TSP4/SPARCL1 水平的增加如何增强疼痛。在 DRG 和脊髓中，像 PNNs 这样的基质成分沉积增加是否会促伤害感受尚不清楚。疼痛相关的 ECM 重塑机制在各个区室之间既有相似之处也有显著差异，这源于不同的 ECM 组成和 ECM 重塑的细胞介导者。

ECM 成分和蛋白酶丰度的变化与疼痛有关，但 ECM 架构和生物力学性质的变化如何调节疼痛仍知之甚少。

扫描电子显微镜可用于分析细胞外基质（ECM）的微结构，例如纤维直径。同样，原子力显微镜可以评估组织的硬度和弹性。这些技术已在复杂性区域疼痛综合征（CRPS）小鼠模型中得到应用，并将海马区 ECM 纤维直径减小和组织硬度降低与疼痛联系起来。70 推广这些方法的使用，以及诸如二次谐波成像等用于观察胶原纤维的技术，将增进我们对 ECM 生物力学如何调控疼痛的理解。

仍有几个关键问题悬而未决，这也是未来研究令人振奋的领域：ECM 重塑如何分别影响疼痛的发作、维持和消退？神经系统 ECM 能否自我修复，还是这些变化会持续存在以维持疼痛并使神经系统对未来潜在的疼痛性损伤更加敏感？随着新型蛋白酶抑制剂的研发，例如针对基质金属蛋白酶（MMPs）的单克隆抗体，确定阻断蛋白酶介导的 ECM 重塑是否足以在临床上减轻疼痛将变得至关重要。解决这些问题将决定靶向 ECM 重塑或刺激 ECM 修复是否是疼痛管理的潜在治疗策略。

利益冲突声明
作者无利益冲突需要声明。